La endocarditis es un padecimiento que suele aparecer por la presencia de microorganismos en el endocardio, de ahí su nombre, perjudica principalmente a las válvulas del corazón y es un tipo de afección que debe ser tratada a tiempo, porque puede provocar la muerte cuando se manifiesta de forma severa, hay múltiples factores de riesgo existente y los niños no suelen sufrir de ella.

¿Qué es la endocarditis?

Se entiende como endocarditis a una hinchazón de las capas del tejido del corazón, que usualmente es ocasionada por la evolución de agentes patógenos en una de las válvulas el órgano, por lo que el volumen  se conoce como la vegetación, los signos clínicos que se determinan suelen ser inespecíficos, y presentan fiebre o quebranto, signos de gripe, deficiencia de respiración y cansancio. Los pacientes que tienen padecimientos existentes de las válvulas del corazón, y las personas que se someten a reemplazos de estas, suelen tener más riesgo a manifestar endocarditis.

El método más preciso para determinar las vegetaciones valvulares de la endocarditis es con un método llamado ecocardiografía transesofágica (ETE), el tratamiento para la endocarditis consiste en antibióticos agresivos, usualmente proporcionados por vía intravenosa, normalmente en un tiempo de un mes y dos semanas. La duración e intensidad del tratamiento depende de la gravedad de la infección y del tipo de organismo bacteriano responsable, en casos severos que dañan las válvulas del corazón, puede ser necesario reemplazar quirúrgicamente la válvula.

Las personas con enfermedades existentes de las válvulas cardíacas (estenosis aórtica, estenosis mitral, regurgitación mitral, etc.) y las personas que se han sometido a reemplazos de válvulas cardíacas tienen un mayor riesgo de desarrollar endocarditis. Estas personas generalmente reciben antibióticos antes de cualquier procedimiento que pueda introducir bacterias en el torrente sanguíneo.

Por consiguiente, se incluye un procedimiento bucal de rutina, con metodologías quirúrgica y los métodos que son capaces de perjudicar los tejidos celulares del cuerpo, como lo es la colonoscopia, y evalulaciones ginecológicas o urológicas. Existen ejemplificaciones de penicilinas empleadas, como lo es la amoxicilina, eritromiciona (emycin, eryc o PCE), y la gentamicina por vía intramuscular o intravenosas.

La infección bacteriana de la válvula, puede ocasionar el hacinamiento de los nódulos en las membranas determinados vegetaciones. Estos organismos de la válvula, pueden ser diagnosticado por ecocardiografía (un análisis de ultrasonido del corazón). El procedimiento más determinado, para confirmar vegetaciones se hace mediante la ecocardiografía transesofágica (ETE), por lo que este metodología se indica un transductor de eco por la punta a través de un endoscopio flexible, por lo que endoscopio se coloca mediante a través del conducto bucal al esófago.

El transductor en la punta del endoscopio puede tomar «imágenes» de ondas sonoras de las válvulas cardíacas ubicadas adyacentes al esófago inferior. Es importante darse cuenta de que la endocarditis puede existir sin vegetaciones visibles en la válvula cardíaca; el diagnóstico exacto se realiza mediante la identificación de bacterias en un hemocultivo, en el entorno clínico apropiado.

Profilaxis en niños

Los determinantes profilácticos de antibióticos, que se presentan en lo siguiente, se recomiendan por las asociaciones pertinentes, por lo que los pacientes enfermedades del corazón, que se relacionan con riesgo mayor de determinantes diferentes de los contrarios a la endocarditis infecciosa (EI). La profilaxis con antibióticos está indicada para las siguientes afecciones cardíacas de alto riesgo:

1.- Válvula cardíaca protésica.

2.- Antecedentes de endocarditis infecciosa.

3.– Enfermedad congénita del corazón (CHD) (la profilaxis con antibióticos se recomienda solo para las siguientes formas de CHD), CHD cianótica no reparada, que incluye derivaciones y conductos paliativos;  un defecto cardíaco congénito completamente reparado con material o dispositivo protésico, ya sea que se haya colocado mediante cirugía. L

4.- Haber sufrido de padecimientos bucales, o estar sometido a cirugías. Los siguientes procedimientos dentales no requieren profilaxis para endocarditis:

• Inyecciones anestésicas de rutina a través del tejido no infectado.
• Tomando radiografías dentales.
• Colocación de aparatos de ortodoncia o prótesis removibles.
• Ajuste de aparatos de ortodoncia.
• Colocación de soportes de ortodoncia.
• Derramamiento de dientes caducos.
• Sangrado por trauma en los labios o la mucosa oral, y/o epistaxis.

5.- Tracto respiratorio, piel infectada, estructuras de la piel o procedimientos del tejido musculoesquelético, la profilaxis con antibióticos se recomienda para procedimientos invasivos del tracto respiratorio que involucran incisión o biopsia de la mucosa respiratoria (migdalectomía, adenoidectomía).

La profilaxis con antibióticos no se recomienda para la broncoscopia a menos que el método implique la incisión de la mucosa del tracto respiratorio, para los procedimientos que son fuertes del aparato respiratorio para tratar una infección bacteriana determinada como un absceso pulmonar (se hace drenaje del absceso, empiema), se administra un antibiótico que sea activo contra Streptococcus viridans.

Las personas que están propensos a tener una afecciones cardíaca, que son sometidos a metodologías como operaciones, que presentan tejidos de la dermis infectados, partes de la misma, o del tejido musculoesquelético, tienen que recibir agentes anti-patógenos en contra de los estafilococos y los estreptococos beta-hemolíticos (penicilina antiestafilocócica, cefalosporina).

Los pacientes con alto riesgo cardíaco que se someten a un procedimiento quirúrgico que involucra piel infectada, partes de la piel o tejido musculoesquelético deben recibir un agente activo contra los estafilococos y los estreptococos beta-hemolíticos (penicilina antiestafilocócica, cefalosporina).

De igual forma, se sospecha que los agentes patógenos que ocasionan la infección bacteriana en la piel, o la infección de los músculos o el esqueletos, es el Staphyloccocus aureus, se debe proporcionar la penicilina anti-estafilocócica o cefalosporina y vancomicina (si la persona  no es capaz de tolerar la penicilina betalactámicas), al igual la vancomicina se le recomiendan cepas que se determinan o se sospechan con S. aureus que se resisten a la meticilina.

https://www.youtube.com/watch?v=WW9sGkoIkxI

Metodologías genitounirarios del tracto gastrointestinal

Los antibióticos no se le sugieren para la profilaxis de la endocarditis, en personas que se someten a metodologías genitourinarios o del tracto estómago- intestino. Por lo que, la causa más usual de endocarditis para procedimientos bucales, orales, del estómago o del esófago (Ver artículo: Estenosis esófagica), es el patógeno S. viridans, que se rige de manera profiláctica de forma promedio, con una dosis determinada de amoxicilina. Los diferentes antibióticos, son de igual forma efectivos in vitro en contra de ciertos estreptococos alfahemolíticos.

No obstante, se prefiere la amoxicilina a diferencia de los otros por su capacidad de absorber de manera gastrointestinal elevada que determina niveles séricos aumentados y estables. Las dosis en los niños que se determinan a continuación, se proporcionan una vez cada media hora o una hora, antes de la metodología.

• Profilaxis general estándar, amoxicilina 50 mg / k g PO, no pueden superar los 2g por dosis.
• Si no se puede tomar fármacos orales, ampicilina 50 mg, kg IV, IM que no debe pasar los 2g por dosis.
• Si el paciente es alérgico a la penicilina, se determina clindamicina 20 mg / kg PO (no debe exceder 600 mg / dosis) o cefalexina 50 mg / kg PO (no debe exceder 2 g / dosis) u otra primera o segunda generación oral cefalosporina en dosis equivalente (no use cefalosporinas en pacientes con antecedentes de alergia a la hipersensibilidad de tipo penicilina de tipo inmediato, como urticaria, angioedema, anafilaxia) o  azitromicina o claritromicina 15 mg / kg por vía oral (no debe exceder 500 mg / dosis )

Etiología

La endocarditis puede ocurrir cuando las bacterias u hongos ingresan al cuerpo debido a una infección, o cuando las bacterias normalmente inofensivas que viven en la boca, el tracto respiratorio superior u otras partes del cuerpo atacan el tejido del corazón.

Normalmente, el sistema inmune puede destruir estos microorganismos no deseados, pero cualquier daño a las válvulas del corazón puede permitir que se adhieran al corazón y se multipliquen, los grupos de bacterias y células, o vegetación, se forman en las válvulas del corazón. Estos grupos dificultan que el corazón funcione correctamente.

Pueden causar abscesos en las válvulas y el músculo cardíaco, dañar el tejido y provocar anomalías en la conducción eléctrica, aveces, un grupo puede romperse y diseminarse a otras áreas, como los riñones, los pulmones y el cerebro. Un problema o procedimiento dental que resulta en una infección puede desencadenarlo, la mala salud en los dientes o las encías aumenta el riesgo de endocarditis, ya que facilita la entrada de las bacterias. Una buena higiene dental ayuda a prevenir la infección del corazón.

En el mismo orden de ideas, otros procedimientos quirúrgicos pueden permitir la entrada de bacterias, incluidas pruebas para examinar el tracto digestivo, por ejemplo, una colonoscopia. Los procedimientos que afectan el tracto respiratorio, el tracto urinario, incluidos los riñones, la vejiga y la uretra, la piel, los huesos y los músculos, también son factores de riesgo.

Un defecto cardíaco puede aumentar el riesgo de desarrollar endocarditis si las bacterias ingresan al cuerpo. Esto puede incluir un defecto desde el nacimiento, una válvula cardíaca anormal o tejido cardíaco dañado. Las personas con una válvula cardíaca artificial tienen un mayor riesgo. Una infección bacteriana en otra parte del cuerpo, por ejemplo, una llaga en la piel o una enfermedad de las encías, puede conducir a la propagación de bacterias. La inyección de drogas con agujas sucias es un factor de riesgo, cualquiera que desarrolle sepsis está en riesgo de endocarditis.

Las infecciones de transmisión sexual (ITS), como la clamidia o la gonorrea, facilitan que las bacterias ingresen al cuerpo y lleguen al corazón, una infección por hongos cándida puede causar endocarditis. La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) o cualquier trastorno intestinal también pueden aumentar el riesgo, pero el riesgo de que una persona con EII desarrolle endocarditis es aún bajo y las herramientas quirúrgicas o médicas utilizadas en el tratamiento, como un catéter urinario o un medicamento intravenoso a largo plazo pueden aumentar el riesgo.

Si cuando se padece de algún hemotórax en la intervención quirúrgica, hay existencia de microorganismos en el ambiente, se puede desarrollar una endocarditis por la presencia de agentes patógenos, que se establecerá con el tiempo y hará su respectiva aparición. Al igual, que si el paciente sufre de neumonía y no se trata de forma adecuada, puede provocarse este tipo de padecimiento cardíaco, por la presencia de microorganismo que migran a otros tejidos celulares.

Endocarditis bacteriana

La endocarditis bacteriana es un padecimiento que se caracteriza por la hinchazón de las válvulas internas del corazón. específicamente en el endocardio, usualmente afecta las válvulas, pero puede perjudicar otras áreas que no incluyen las membranas, o procedimientos mecánicos que se establecen en el corazón, como las válvulas artificiales, marcapasos o desfibriladores que se implantan.

Cuando ocurre endocarditis, se forman pequeñas masas llamadas vegetaciones en el sitio de la infección, al igual que cuando las vegetaciones se observan bajo un microscopio, generalmente uno ve el microorganismo que causa la infección incrustado en una red de fibrina y otro material celular similar al utilizado por el cuerpo para formar coágulos de sangre.

Los glóbulos blancos que se encuentran en el cuerpo que se usan en contra de las infecciones son poco usuales, por lo que existen estudios que determinan la necesidad de proporcionar antibióticos por varias semanas, que son capaces de erradicar el agente patógeno y curar de forma determinada la endocarditis. La falta de estos glóbulos, en las vegetaciones no se explica de forma completa, pero existen posibilidades de que se asocie con la naturaleza del tejido vegetal.

Por lo que, al mismo tiempo se evita que este tejido celular se propague. Además, que los agentes patógenos que ocasionan la endocarditis se encuentran en la vegetación en una zona profunda, por lo que en este estado no suelen manifestar señales químicas intensas que usualmente ayudan a la migración de glóbulos blancos a un sitio de infección.

La endocarditis sucede cuando las bacterias se quedan en el torrente sanguíneo, esto es un padecimiento conocido como bacteriemia, que se relaciona a porciones dañadas del recubrimiento de la parte interna del corazón o de las válvulas que son anómalas, no todos los agentes patógenos que se encuentran en la sangre pueden causar endocarditis. La habilidad de las bacterias para adherirse a este revestimiento de superficie, se ve beneficiada por algún coágulo microscópico que existe y suele formase en sitios raros.

De igual manera, es una afección que suele presentarse con mayor frecuencia en pacientes que ya padecían de alguna cardiopatía, que suelen ser conocidas por los pacientes o no, por lo que esto se manifiesta con menor precisión en personas que tienen corazones normales. Las enfermedades del corazón preexistentes asociadas con endocarditis son:

• Afecciones por cirugía previa de válvula cardíaca
• Endocarditis infecciosa previa
• Prolapso de la válvula mitral con fuga de la válvula
• Válvulas anormales causadas por fiebre reumática y condiciones degenerativas
• Ciertas cardiopatías congénitas

Algunos defectos cardíacos congénitos (comunicación interventricular, comunicación interauricular o conducto arterioso persistente) pueden repararse quirúrgicamente. Una vez reparados, no están asociados con un aumento en el riesgo de endocarditis posterior.

La bacteriemia ocurre como parte de nuestra vida diaria cuando las bacterias que normalmente viven en la piel, el revestimiento de la boca o el revestimiento del tracto intestinal ingresan al torrente sanguíneo a través de pequeños cortes, abrasiones o roturas. Las bacterias pueden ingresar al torrente sanguíneo como resultado de un trauma menor durante las actividades diarias típicas, como cepillarse los dientes o masticar. Por lo tanto, la boca es una fuente común de bacteriemia, y una buena higiene oral parece disminuir el riesgo de bacteriemia y posterior endocarditis.

También se sabe que ciertas metodologías invasivas causan bacteriemia, particularmente si lesionan sitios donde normalmente se encuentran bacterias. Para las personas con enfermedades cardíacas asociadas con endocarditis, se recomienda administrar antibióticos antes de estos procedimientos, en un esfuerzo por limitar la bacteriemia, evitar que las bacterias se peguen al corazón y proteger contra la endocarditis. Como se explica más adelante, sin embargo , esta práctica común es controvertida.

La sintomatología de presentación de la endocarditis infecciosa son muy variables y la gravedad de la enfermedad varía de leve a grave. La fiebre es casi siempre un síntoma. Otros síntomas son pérdida del apetito, pérdida de peso inexplicable, nuevas erupciones cutáneas (tanto dolorosas como indoloras), dolor de cabeza, dolor de espalda, dolor en las articulaciones, confusión, dificultad para respirar o debilidad repentina en la cara o las extremidades que sugieren un derrame cerebral.

Durante un examen médico, se puede escuchar un soplo del corazón novedoso y se pueden observar cambios nuevos en la piel, las uñas o los ojos. La combinación de ciertos síntomas con hallazgos particulares en el examen físico inducirá al médico tratante a considerar la endocarditis como la fuente del problema, los próximos pasos serán extraer sangre para cultivo y realizar un ecocardiograma para evaluar el corazón.

Debido a que la endocarditis infecciosa puede tener consecuencias graves, es importante tratar de prevenir el desarrollo de la enfermedad, si es posible. Las personas con buena higiene bucal, incluidas las que usan hilo dental a diario, pueden tener menos probabilidades de desarrollar endocarditis.

Los médicos han usado antibióticos para prevenir la endocarditis, muchas organizaciones han publicado direcciones sobre el uso de antibióticos para este fin (profilaxis). Estas pautas se dirigen a pacientes con una anomalía cardíaca conocida que los predispone a infecciones y a aquellos que están teniendo un procedimiento médico asociado con bacteriemia con organismos que comúnmente causan endocarditis.

En los Estados Unidos, las pautas de la American Heart Association, publicadas por última vez en 1997, son ampliamente seguidas. La justificación científica de la profilaxis con antibióticos se puede encontrar en las directrices, desafortunadamente, no hay estudios en humanos que demuestren que esta práctica previene la endocarditis, ni es probable que se realicen tales estudios.

La prevención antibiótica para la profilaxis de la endocarditis, no obstante, se ha vuelto más controvertida porque algunos estudios proporcionan evidencia cuestionando su beneficio. Además, existe la preocupación de que el uso generalizado de antibióticos para este propósito pueda contribuir a promover la resistencia a los antibióticos, un tema importante en la actualidad. así como exponer innecesariamente a los pacientes a los efectos secundarios de los antibióticos, como las reacciones alérgicas.

Es importante reconocer que incluso si los antibióticos previenen eficazmente la endocarditis infecciosa y se usaron de acuerdo con las pautas actuales, solo un pequeño porcentaje de los casos podría prevenirse. Esto se debe a que la mayoría de las personas con endocarditis no han tenido un procedimiento invasivo previo para el que se hubiera recomendado la profilaxis con antibióticos.

Algunos tienen un padecimiento cardíaco no reconocida y no habrían sido reconocidos como candidatos para la profilaxis con antibióticos; y ocasionalmente los pacientes están infectados con cuerpos no tratados con los antibióticos recomendados para su uso. Las comunidades médicas y odontológicas esperan la futura publicación de directrices revisadas recientemente que consideren los problemas descritos anteriormente.

Es importante que los pacientes hablen con sus médicos, dentistas y otros proveedores de medicina si existe una preocupación sobre el desarrollo de una endocarditis infecciosa. Estos profesionales pueden trabajar con los pacientes para evaluar el riesgo individual y desarrollar un plan de gestión apropiado, nada es mejor que una comunicación estrecha entre los pacientes y los proveedores de atención médica.

La endocarditis es una enfermedad grave. Una buena higiene oral, incluida la limpieza diaria con hilo dental, es una importante medida preventiva que todos los pacientes deben seguir. Si tiene un historial de cardiopatía estructural o cree que está en riesgo de desarrollar endocarditis, debe analizar esto con su médico de atención primaria. Es importante analizar este posible riesgo con su dentista u otros proveedores de atención médica que puedan estar llevando a cabo procedimientos invasivos.

Si no se trata, la mayoría de los pacientes con endocarditis infecciosa morirá. La infección puede provocar daños en la (s) válvula (s) cardíaca (s) que a su vez causan fugas (regurgitación) severas de sangre a través de la (s) válvula (s) y una incapacidad del corazón para bombear sangre eficientemente al cuerpo. Esto, a su vez, puede provocar insuficiencia cardíaca congestiva y puede causar síntomas como dificultad para respirar o hinchazón de los tobillos.

Igualmente, pequeñas partes de la vegetación que describimos en nuestro párrafo introductorio pueden desprenderse y viajar a través del torrente sanguíneo a otras partes del cuerpo. Estas piezas, llamadas émbolos, pueden causar daño a órganos como el cerebro (un accidente cerebrovascular), ojos, pulmones, riñones, bazo, hígado e intestinos. La endocarditis tamderbién puede causar cambios en el ritmo cardíaco que pueden requerir un marcapasos para su corrección.

¿Cuáles son sus síntomas?

La endocarditis, la afectación a las capas del corazón, causa síntomas que pueden ser inespecíficos y parecidos a los de muchas otras afecciones. Por ejemplo, la fiebre, el malestar general, la debilidad y la deficiencia al respirar son síntomas comunes de la endocarditis. Otros síntomas que pueden ocurrir con la endocarditis son:

• Resfriado
• Sudores nocturnos
• Fatiga
• Dolores articulares y musculares
• Hinchazón de las piernas, el abdomen y los pies debido a la acumulación de líquido (edema).
• Náuseas
• Vómitos
• Sangre en la orina
• Dolores de cabeza
• Tos
• Piel pálida
• Urticaria en la piel
• Nódulos de Osler

¿Cuál es su tratamiento?

La mayoría de los casos de endocarditis se pueden tratar con un ciclo de antibióticos. Por lo general, tendrá que ser ingresado en el hospital para que los antibióticos puedan administrarse por goteo en su brazo (por vía intravenosa), mientras esté en el hospital, se tomarán muestras de sangre para ver qué tan bien está funcionando el tratamiento. Una vez que desaparecen la fiebre y los síntomas graves, es posible que pueda abandonar el hospital y seguir tomando sus antibióticos en casa.

Si está tomando antibióticos en su hogar, debe tener citas regulares con su médico de cabecera para verificar que el tratamiento esté funcionando y no tenga ningún efecto secundario, dependiendo de la gravedad de su condición, generalmente tendrá que tomar antibióticos entre dos y seis semanas.

Por lo general, su médico tomará una muestra de sangre antes de recetarle antibióticos para asegurarse de recibir el tratamiento más efectivo. Si sus síntomas son particularmente severos, se le puede recetar una mezcla de diferentes antibióticos antes de los resultados de las muestras de sangre, esta es una medida de precaución para evitar que sus síntomas empeore. De igual forma, si su muestra de sangre muestra que los hongos están causando su infección, se le recetará un medicamento antimicótico.

Cirugía

La endocarditis puede causar un daño grave a su corazón. Es posible que lo remitan a un cardiólogo (un especialista en enfermedades del corazón y los vasos sanguíneos) para que la afección de su corazón pueda evaluarse más a fondo. Entre el 15% y el 25% de las personas con endocarditis necesitan algún tipo de cirugía. Esto usualmente es para reparar el daño al corazón. La cirugía generalmente se recomendará si:

• Sus síntomas y / o resultados de las pruebas sugieren que ha experimentado insuficiencia cardíaca, una afección grave en la que su corazón no está bombeando sangre alrededor de su cuerpo de manera eficiente.
• Continúa teniendo una temperatura alta (fiebre) a pesar del tratamiento con antibióticos o antifúngicos.
• Su endocarditis es causada por hongos particularmente agresivos o bacterias resistentes a los medicamentos
  experimenta uno o más coágulos de sangre a pesar del tratamiento con antibióticos o antifúngicos.
• Si tiene una válvula cardíaca protésica (artificial).
• Los resultados de su ecocardiograma sugieren que se ha desarrollado un absceso (una acumulación de pus) o una fístula (un conducto anormal) dentro de su corazón.

Los tres procedimientos quirúrgicos principales que se usan para tratar la endocarditis son:

1. La reparación de la válvula cardíaca dañada.
2. La sustitución de las válvulas cardíacas dañadas por prótesis.
3. El drenaje de cualquier absceso y la reparación de cualquier fístula que pueda haberse desarrollado en el músculo cardíaco.
4. La cirugía para la endocarditis puede ser muy difícil, sobre todo porque una persona que necesita cirugía generalmente estará muy enferma para empezar. A pesar de los mejores esfuerzos de sus equipos quirúrgicos, aproximadamente una de cada 10 personas morirá durante o poco después de la cirugía por endocarditis.

Mecanismo de acción de medicamentos

El modelado y simulación farmacocinético-farmacodinámico (PKPD) se ha determinado como una herramienta importante para el desarrollo racional de medicamentos y uso de drogas, donde los modelos evolucionado caracterizan las tendencias típicas en los datos y cuantifican la variabilidad en las relaciones entre dosis, concentración y efectos deseados.

Paralelamente, la aparición rápida de bacterias resistentes a los antibióticos impone nuevos desafíos en la atención médica moderna. Los modelos que pueden caracterizar el crecimiento bacteriano, la destrucción bacteriana por antibióticos y el sistema inmunitario y la selección de resistencia pueden proporcionar información valiosa sobre las interacciones entre los antibióticos, las bacterias y el huésped.

Las simulaciones de modelos desarrollados permiten la predicción de resultados de escenarios no probados, diseños de estudio mejorados y regímenes de dosificación optimizados. Hoy en día, mucha información cuantitativa sobre la PKPD antibiótica se descarta al resumir los datos en variables con posibilidades limitadas de extrapolación a diferentes regímenes de dosificación y poblaciones de estudio. Los estudios in vitro permiten diseños de estudio flexibles e información valiosa sobre los ciclos de acción de los antibióticos en el tiempo.

Igualmente, tales experimentos han formado la base para el desarrollo de una variedad de modelos de PKPD que difieren principalmente en cómo la exposición a fármacos antibióticos induce la amplificación de bacterias resistentes. Los modelos han demostrado ser prometedores para las predicciones de eficacia en pacientes, pero pocos modelos de PKPD describen los ciclos de tiempo de los efectos de los antibióticos en animales y personas.

Se promueve un uso más extenso del modelado y la simulación para acelerar el desarrollo de nuevos antibióticos y combinaciones buenas de fármacos antibióticos, esta revisión resume el valor del modelado de PKPD y proporciona una descripción general de las características de los modelos de antibióticos PKPD disponibles basados ​​en datos in vitro, de animales y de pacientes.

El mundo se enfrenta a un escenario alarmante en el que estamos perdiendo rápidamente opciones de tratamiento debido a la resistencia contra múltiples antibióticos actualmente disponibles. Al mismo tiempo, la industria farmacéutica está perdiendo interés en desarrollar nuevos antibióticos debido a su esperado rendimiento limitado de la inversión.

La demanda de nuevos antibióticos y tratamientos optimizados hace que los enfoques cuantitativos a las predicciones de la muerte bacteriana sean un activo valioso para el desarrollo racional de fármacos y el uso de drogas. En el modelado farmacocinético-farmacodinámico (PKPD), se describe y cuantifica la relación entre la dosis, la concentración y los efectos deseados y los efectos secundarios.

De igual manera, se ha definido como «la ciencia de desarrollar y aplicar métodos matemáticos y estadísticos para caracterizar, comprender y predecir el comportamiento farmacocinético y farmacodinámico de un medicamento», por lo que el modelado ha sido promovido como una metodología para racionalizar e informar el desarrollo de fármacos y es ampliamente apreciado por la industria farmacéutica, la academia y los reguladores en general.

Los modelos desarrollados se han descrito como «plataformas poderosas que los reguladores pueden usar para compilar y analizar datos a fin de respaldar la aprobación y el etiquetado» , el modelado es una disciplina puente, ya que el campo incluye ciencias farmacéuticas, farmacología clínica, medicina, ciencias computacionales, programación y estadísticas.

Los modelos de PKPD se ilustran típicamente por compartimentos y cuadros esquemáticos, que incluyen representaciones de la transferencia de cantidades y relaciones entre los compartimentos. El cambio en las cantidades en los compartimentos a lo largo del tiempo se describe típicamente mediante ecuaciones diferenciales con los parámetros de las ecuaciones que se estiman a partir de los datos disponibles mediante una búsqueda iterativa.

Una vez que se ha construido un modelo, basado en diferentes tipos de información para el sistema de interés, se puede usar en simulación por computadora para describir, explicar e investigar diferentes escenarios, el modelado y simulación de PKPD puede ser una herramienta en la selección de regímenes de dosificación que resultan en el perfil de concentración de antibiótico-tiempo que logrará el resultado deseado.

Sin embargo, se cree  que el modelado PKPD es un enfoque infrautilizado en el desarrollo y la mejora de los regímenes de dosificación de antibióticos. Hasta la fecha, se ha centrado mucho la atención en los criterios de valoración resumidos para la exposición y la eficacia del fármaco. Los modelos que pueden integrar los cursos de tiempo de las relaciones entre dosis y su concentrado, entre PK y efectos antipatógenos y efectos secundarios, entre PK y la evolución de la resitencia, así como la respuesta del huésped a la infección, serían muy valiosos para el desarrollo racional de fármacos.

Un modelo de PKPD establecido puede ser muy valioso para las predicciones tempranas de un efecto del fármaco, donde la información sobre el resultado es limitada. Sobre la base de un modelo disponible que posee una estructura genérica con parámetros modelo que describen el sistema subyacente, se necesitan datos limitados para describir el efecto del medicamento en el sistema. Un ejemplo de tal modelo que se ha demostrado que es aplicable a todos los fármacos y diversas fases del desarrollo de fármacos es un modelo de PKPD para mielosupresión.

Por lo cual, un modelo similar basado en el mecanismo podría ser útil para predecir el curso temporal del crecimiento y muerte de las bacterias en los pacientes, sobre la base de información in vitro y / o en vivo. Gran parte de la estructura de un modelo puede compartirse entre cepas bacterianas, y los parámetros que describen las características de crecimiento en ausencia de fármaco deben ser independientes del fármaco. De ello se desprende que el requisito de datos experimentales sobre los fármacos candidatos puede ser relativamente escaso y aún permitir que los parámetros del efecto del fármaco se calculen con éxito.

Esta revisión proporciona una descripción general de los modelos farmacocinéticos-farmacodinámicos disponibles de fármacos antibacterianos que se basan en datos in vitro, de animales y de pacientes, y discutimos por qué y cómo se pueden aplicar de manera más eficiente para optimizar el uso de antibióticos actualmente disponibles y para facilitar el desarrollo de nuevos antibióticos. El foco de la revisión estará en los modelos basados ​​en datos donde se estiman los parámetros, y también brindaremos información general sobre farmacocinética, farmacodinámica y simulación y modelado de PKPD (farmacometría).

Si bien PK se ha definido como «cómo el cuerpo maneja el medicamento», el TP se ha definido como «cómo el medicamento afecta el cuerpo». PK y PD son componentes clave en el desarrollo moderno de medicamentos. Una vez que se caracterizan PK y PKPD, se puede identificar la concentración que conduce al efecto deseado y a los efectos secundarios limitados, y se puede calcular el régimen de dosificación que dará como resultado el rango de concentración objetivo.

Muchos fármacos se unen a proteínas (principalmente a albúmina y / o α-1-ácido-glucoproteína) en plasma, y ​​la unión tanto en plasma como en tejido tendrá consecuencias en la disposición del fármaco. Es la concentración libre y no ligada del fármaco que puede distribuirse, eliminarse e interactuar con el receptor y otros sitios efectores. Por lo tanto, la fracción libre (fu) en lugar del total (libre + consolidado) debe usarse para conducir un modelo PKPD.

Farmacodinámica

Igualmente, PD describe la relación entre la concentración y los efectos deseados y no deseados. En el modelado PKPD, un enlace entre el PK y su influencia en una variable de efecto se establece mediante una función matemática, la variable de efecto puede ser una medición como la glucosa o la presión sanguínea, una puntuación compuesta como un resultado que describe el éxito o el fracaso o un tiempo para un evento o cura. La medición del efecto en cualquier momento dado está determinada por una función de su valor sin el fármaco (E0) y la concentración del fármaco (C). Con frecuencia, la función matemática que describe la relación PKPD es un modo Emax sigmoidal.

El E0 subyacente no siempre es constante durante el período de estudio. Por ejemplo, la variable de efecto puede variar debido a una enfermedad subyacente, como fluctuaciones en la glucosa en caso de diabetes o un ritmo diurno en la presión arterial. El efecto observado es, por tanto, la suma de la variable de efecto subyacente en ausencia de fármaco y la influencia del fármaco sobre la variable de efecto.

La complejidad del modelo puede aumentar con una mayor disponibilidad de datos y conocimiento del sistema subyacente. Por ejemplo, puede haber mecanismos de retroalimentación que regulan la variable medida, como la influencia de la insulina en los niveles de glucosa, además, con frecuencia se observan retrasos entre la concentración y el efecto.

Por consiguiente, las demoras entre la concentración y el efecto se observan con frecuencia. Un retraso podría deberse a la lenta distribución al sitio del efecto, la formación de metabolitos activos (no medidos), la rotación de respuestas, la transducción de señales y otros mecanismos que provocan un cambio en el tiempo desde la interacción del fármaco hasta que se observa el efecto.

A menudo, los datos no son continuos sino categóricos (por ejemplo, curar / no curar, o ninguno, leve, moderado y grave) o la variable de análisis es datos de tiempo hasta el evento, en esos casos, se aplican modelos de regresión logística y análisis de supervivencia, respectivamente, para describir la posibilidad de los eventos.

No obstante, el principio para evaluar las relaciones PKPD suele ser el mismo que para los datos de tipo continuo, la relación entre la concentración y el logit de la probabilidad del evento típicamente se modela como una función lineal o Emax, para una variable longitudinal dicotómica, la probabilidad de un resultado (P1) puede estimarse en función de las ecuaciones.

Como se indicó en la introducción, los modelos de población PK y PKPD se desarrollan y aplican con frecuencia para caracterizar la concentración y los efectos del fármaco a lo largo del tiempo y para optimizar los regímenes de dosificación. Un modelo de población típicamente incluye  un modelo estructural que describe los perfiles típicos de tiempo-concentración y / o efecto-tiempo variable en la población,  un modelo estadístico que cuantifica y separa diferentes tipos de variabilidad y un modelo de covariable.

La variabilidad entre pacientes (variabilidad interindividual, IIV), entre ocasiones (interoccasion, IOV) y el error residual se puede cuantificar en un modelo de población PK (PD). Por ejemplo, la variabilidad a menudo puede ser considerablemente mayor en pacientes que en voluntarios sanos.

El error residual incluye error de medición en tiempo y magnitud, división intraindividual dentro de una ocasión, mal especificación del modelo, etc. La mayoría de las veces se asume que el IIV (y el IOV) se derivan de una determinación log-normal paramétrica, con la diferencia en el valor individual del parámetro (Pi) y el valor del parámetro de población (P) descrito por el modelo.

De igual forma, subyacentemente no siempre es constante durante el período de estudio. Por ejemplo, la variable de efecto puede variar debido a una enfermedad subyacente, como fluctuaciones en la glucosa en caso de diabetes o un ritmo diurno en la presión arterial. El efecto observado es, por tanto, la suma de la variable de efecto subyacente en ausencia de fármaco y la influencia del fármaco sobre la variable de efecto.

La complejidad del modelo puede aumentar con una mayor disponibilidad de datos y conocimiento del sistema subyacente. Por ejemplo, puede haber mecanismos de retroalimentación que regulan la variable medida, como la influencia de la insulina en los niveles de glucosa. Además, con frecuencia se observan retrasos entre la concentración y el efecto.

Cuando las demoras entre la concentración y el efecto se observan con frecuencia. Un retraso podría deberse a la lenta distribución al sitio del efecto, la formación de metabolitos activos (no medidos), la rotación de respuestas, la transducción de señales y otros mecanismos que provocan un cambio en el tiempo desde la interacción del fármaco hasta que se observa el efecto.

A menudo, los datos no son continuos sino categóricos (por ejemplo, curar / no curar, o ninguno, leve, moderado y grave) o la variable de análisis es datos de tiempo hasta el evento. En esos casos, se aplican modelos de regresión logística y análisis de supervivencia, respectivamente, para describir la probabilidad de los eventos, sin embargo, el principio para evaluar las relaciones PKPD suele ser el mismo que para los datos de tipo continuo.

La relación entre la concentración y el logit de la probabilidad del evento típicamente se modela como una función lineal o Emax. Para una variable longitudinal dicotómica, la probabilidad de un resultado (P1) puede estimarse en función de las ecuaciones.

Representa un parámetro como CL o EC50; η generalmente se supone que surge de una distribución normal con una media de cero y una varianza estimada. En la DP, la variabilidad en parámetros como la línea de base E0 subyacente se puede describir mejor con un aditivo η o distribuciones más asimétricas, también se puede suponer que los parámetros surgen de una distribución no paramétrica usando puntos de apoyo y una probabilidad asociada.

Al igual, que se debe reconocer que PK y PD pueden cambiar dentro de un paciente de un día a otro y debido a cambios en la enfermedad. Sin embargo, los cambios sistemáticos en los parámetros pueden ser difíciles de capturar a menos que los estudios estén diseñados para ese fin, la variabilidad día a día o entre ocasiones a menudo aparece como si fuera de naturaleza aleatoria, y IOV debe estimarse en el modelado para no sesgar las estimaciones de los parámetros.

Además, cuanto más grande es el IOV en relación con IIV, menor es el valor de la adaptación de retroalimentación basada en una variable de medición (por ejemplo, concentración de fármaco en plasma) y un modelo de población. En la monitorización de drogas terapéuticas (TDM) o intervención de concentración objetivo (TCI), los parámetros de PK de un paciente se determinan en función de un modelo de población PK disponible, las características del paciente y el historial de dosificación, y un número limitado de mediciones de concentración de fármaco.

Sobre la base de los parámetros estimados del sujeto y una concentración objetivo (o rango de concentración objetivo), se calcula una dosis individualizada para el siguiente intervalo de dosificación. La misma metodología puede extenderse a biomarcadores, otro objetivo del modelado de poblaciones es buscar covariables que puedan explicar al menos parte de la variabilidad. Como ejemplo, el aclaramiento de creatinina (CLCR) a menudo es una covariable significativa para la CL de fármacos excretados por vía renal, y la incorporación de una relación entre esta covariable y CL probablemente reducirá la variabilidad inexplicable entre los pacientes.

El CLCR puede por lo tanto proporcionar una guía en la individualización y la elección de la dosis para que los pacientes con un CLCR bajo reciban una dosis más baja de acuerdo con su capacidad reducida para eliminar el fármaco. Para las variables PD, la gravedad de la enfermedad, las diferencias de estudio, el sexo y el tratamiento previo son covariables comunes, la disminución relativa en el IIV al incluir la relación de covariables se puede calcular para investigar la importancia de la covariable para explicar la variabilidad.

Un modelo de población PK (PD) puede servir como una herramienta para compilar diferentes tipos de información disponible. A medida que aparecen nuevos hallazgos y datos de estudio, estos pueden integrarse en la estructura del modelo y / o los parámetros pueden reestimarse para mejorar y ampliar la capacidad de predicción. Por lo tanto, un modelo de farmacómetro puede verse como un conjunto de información existente que se actualiza continuamente durante el desarrollo del medicamento de la enfermedad, en este caso endocarditis.

Cuando se ha desarrollado un modelo de PKPD, se puede investigar y predecir el resultado de diferentes entradas al modelo, es decir, diferentes regímenes de dosificación. Como el programa de administración y la vía de administración afectan la forma del perfil de concentración-tiempo, el efecto predicho también dependerá del régimen de dosificación de entrada. Debido a los componentes de variabilidad, diferentes individuos tendrán diferentes perfiles de PK y diferentes relaciones de concentración-efecto.

Por lo tanto, el resultado en una población puede verse como una distribución de efectos en la población. La variabilidad en el efecto dependerá de la variabilidad en los parámetros población-PK y -PKPD, que se estiman en un modelo de población como se describió anteriormente. Con base en un modelo desarrollado, se puede simular la variabilidad en un resultado.

Dentro del área de modelado de PKPD de población, se han aplicado simulaciones estocásticas (Monte Carlo) durante más de 3 décadas. En las simulaciones estocásticas, las muestras de una distribución de la variabilidad de los valores de eta se extraen aleatoriamente para crear valores de los parámetros individuales para los pacientes en una población de estudio simulado.

Los parámetros individuales construirán los perfiles de concentración y tiempo de efecto para cada paciente simulado, y los resultados pueden ser informativos sobre el resultado probable para un grupo de pacientes que reciben un determinado régimen de dosificación, por sufrir de afecciones del corazón.

En 1981, D’Argenio a cabo simulaciones para el diseño del ensayo, y presenta la aplicación de simulaciones estocásticas para un estudio de rango de dosis para explorar diferentes supuestos y escenarios. El concepto de simulación de ensayos clínicos se amplió en la década de 1990 para incluir diferentes aspectos del diseño del ensayo, con el objetivo de integrar la información relevante antes de llevar a cabo el ensayo y reducir así el riesgo de fracaso de una prueba debido a un diseño deficiente.

La historia y el poder de la simulación de ensayos clínicos han sido muy bien revisados ​​por otros farmacéuticos,  las simulaciones también se pueden aplicar de forma retroactiva a explicar por qué los ensayos no y aprender de ellos, por ejemplo, por qué un ensayo no mostró un efecto estadísticamente significativo a pesar de una relación significativa concentración-efecto). Las simulaciones también son valiosas para la evaluación del modelo comparando las tendencias y la distribución de los datos observados con la distribución predicha por el modelo de datos simulados.

Diagnóstico

Para diagnosticar endocarditis, su médico de cabecera examinará detenidamente su historial clínico, prestando especial atención a cualquier problema que pueda haber tenido con su corazón. Tomar un historial médico también le permite a su médico de cabecera identificar si se ha sometido a procedimientos médicos que hayan sucedido pronto, que pueden ponerlo en riesgo de desarrollar endocarditis, como una cirugía en las válvulas del corazón.

Examen físico

Su médico de cabecera verificará si hay síntomas de endocarditis, como fiebre o nódulos (pequeños bultos) en los dedos de las manos y los pies. También escucharán su corazón con un estetoscopio para ver si ha desarrollado un soplo cardíaco, un soplo cardíaco es cuando el latido de su corazón tiene un sonido extra o inusual causado por un flujo sanguíneo alterado a través del corazón.

Los síntomas de la endocarditis son similares a los de otras afecciones, por lo que es importante descartar otras posibles causas. A veces, puede ser referido para pruebas adicionales.

Análisis de sangre

Los análisis de sangre pueden usarse para colaborar a diagnosticar la endocarditis o para ayudar a identificar el tratamiento más efectivo. Los análisis de sangre pueden incluir, una prueba de hemocultivo para detectar una bacteria u hongos específicos, una prueba de tasa de concretamiento globular (VSG), una prueba de proteína C reactiva (CRP) y las pruebas de ESR y CRP se pueden realizar para verificar si hay inflamación. Alrededor del 90% de los pacientes con endocarditis tienen una ESR o PCR elevada.

Ecocardiograma

Un ecocardiograma usa ondas de sonido para escanear tu corazón. Las ondas pueden producir imágenes precisas del músculo cardíaco, las cámaras y las válvulas, lo que facilita a su doctor examinar la estructura y función de su corazón más de cerca. Con frecuencia, se usa un ecocardiograma para confirmar cualquier grupo de bacterias que puedan haberse formado, y puede ayudar a detectar tejido cardíaco infectado o dañado.

Estos escaneos se pueden realizar por, colocando directamente una sonda en tu pecho, tragar una sonda para permitir que su corazón sea estudiado desde el interior del esófago (eco transesofágico)o el eco transesofágico  que permite imágenes mucho más claras de su corazón ya que el esófago se encuentra justo detrás del corazón.

Tomografía computarizada (TC)

Una tomografía computarizada (TC) utiliza rayos X para tomar imágenes del interior de su cuerpo. Luego se usa una computadora para unir las imágenes, puede ser útil para identificar cualquier absceso (acumulación de pus) que pueda haberse desarrollado en su cuerpo.

Finalmente, para mejor comprensión del texto te dejo el siguiente vídeo…