La anemia de Fanconi o la enfermedad de Fanconi es un raro trastorno genético que causa síntomas (malformaciones, supresión de la médula ósea, pancitopenia progresiva) y complicaciones graves (predisposición a leucemias y cánceres), el manejo de la enfermedad de Fanconi es multidisciplinario y complejo. El trasplante de médula ósea es el único tratamiento eficaz contra los trastornos hematológicos de la enfermedad.
¿Qué es la Anemia de Fanconi?
Es un trastorno genético que ocurre cuando dos personas con un gen recesivo lo transmiten a sus hijos, el significado del gen recesivo es que se manifiesta solo cuando ha sido heredado por ambos padres, la anemia de Fanconi es un trastorno genético complejo en el que se han asociado 19 tipos de genes diferentes.
Las anomalías de estos 19 genes son responsables de más del 90% de los casos de anemia fanconi, tener un historial familiar de anemia de Fanconi aumenta el riesgo de desarrollar esta enfermedad.
La anemia de Fanconi está en el origen de 3 fenómenos patológicos:
- Las malformaciones congénitas variables.
- Una insuficiencia de la médula ósea en el origen de supresión de la médula ósea (a detener la producción de precursores de células madre hematopoyéticas de células de la sangre) y pancitopenia progresiva (disminución de células sanguíneas: glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas).
- Una predisposición a leucemias y cánceres.
Causas
La anemia de Fanconi en los niños se desarrolla como resultado de la mutación genética, que se hereda por una vía autosómica recesiva, si el mismo gen defectuoso está presente en ambos padres, el riesgo de concepción de un niño con patología es del 25%.
En casos raros, la anemia de Fanconi está ligada al cromosoma X, es decir, se transmite a los hijos de la madre con una probabilidad del 50%.
En este momento se conocen 15 genes, mutaciones en las que se produce pancitopenia. Uno de ellos está localizado en el cromosoma X, el resto, en autosomas (20, 22 y otros).
Estos genes codifican proteínas que son responsables de la reparación del ADN, los cambios mutacionales en ellos conducen a:
- Trastornos en la estructura de las células madre.
- Aumento de la fragilidad de los cromosomas.
- Opresión de tres gérmenes de hematopoyesis en la médula ósea: mieloide, eritroide y megacariocítico.
- Aumento en el tiempo de maduración de las células hematopoyéticas.
- Disminución en la vida útil de los eritrocitos.
Gen Afectado
- La anemia de Fanconi es una enfermedad hereditaria que se transfiere de padres a hijos a través de los genes, este tipo de anemia ocurre cuando los padres transfieren a sus hijos el mismo gen defectuoso. Las personas que toman prestado un solo gen defectuoso de uno de los padres son portadores de los genes que causan la anemia de Fanconi y pueden transmitir estos genes defectuosos a sus hijos. Los portadores mismos no sufren de esta enfermedad.
- Una de las razones de la anemia hemolítica adquirida es la incompatibilidad de la sangre materna con la sangre fetal.
- En casos raros, ocurre la anemia de Fanconi ligada a X (solo los niños están enfermos y las madres traicionan el gen a sus hijos).
Síntomas
Los síntomas de la anemia de Fanconi son muy numerosos y muy variables de un paciente a otro:
1-Los defectos de nacimiento son a menudo los primeros signos de la enfermedad, pero pueden ser pequeños y pasar desapercibida durante varios años:
- Anomalías de las extremidades unilaterales o bilaterales, a menudo simétricas (pulgares, manos, antebrazos, orejas)
- Un aspecto particular de la cara
- Malformaciones de la piel (hiperpigmentación)
- Malformaciones urogenitales
- Malformaciones cardiopulmonares
- Malformaciones del sistema nervioso central (Microcefalia)
2-Algunos trastornos hormonales causan retraso en el crecimiento desde el nacimiento.
3-Los trastornos hematológicos comienzan en la infancia (por lo general a los 7-8 años), muy rara vez en la edad adulta:
- Pancitopenia implica anemia (glóbulos rojos), neutropenia (recuento bajo de glóbulos blancos) y trombocitopenia (plaquetas bajas).
- Falla de la médula ósea (la pérdida y desaparición de células madre hematopoyéticas que causan células sanguíneas), que generalmente ocurre antes de la edad adulta.
4-De la fertilidad trastornos son constantes en los hombres y presente en la mitad de las mujeres. El progreso del embarazo suele ser complejo.
5-Una predisposición a las leucemias y los cánceres caracteriza la enfermedad:
- Progresión a leucemia mieloblástica aguda.
- La aparición de Tumor en el cerebro, el cuello y la región anogenital.
https://youtu.be/hikp0CTf2Hw
Diagnóstico
La multitud y variabilidad de los síntomas de la enfermedad de Fanconi hace que su diagnóstico sea particularmente complejo, por ejemplo, los defectos de nacimiento que no son importantes en el momento del nacimiento pueden pasar desapercibidos hasta la aparición de trastornos hematológicos en la infancia, o incluso en la etapa de insuficiencia de la médula ósea.
El diagnóstico de la enfermedad de Fanconi se basa en varias pruebas básicas, las cuales son necesarias para confirmar el diagnóstico de la enfermedad:
1-El estudio de historia familiar es uno de los primeros pasos en el diagnóstico de la anemia de Fanconi, dado que la causa de la anemia de Fanconi es un gen recesivo, es probable que los padres no se den cuenta de que son los portadores. También se estudian los antecedentes familiares de enfermedades como la anemia, los problemas inmunitarios y los trastornos digestivos.
2-Existen distintas pruebas para el diagnóstico genético de la anemia de fanconi, uno de ellos es la prueba de degradación cromosómica, que se realiza utilizando sangre o células de la piel, se agrega una sustancia química a las células y el cromosoma de las células se analiza bajo un microscopio, los pacientes con anemia de Fanconi tendrán una ruptura muy distinta en sus cromosomas.
3-La citometría de flujo o el análisis de flujo citométrico ayudan a analizar las células de la piel añadiendo sustancias químicas, si hay una reacción en las células a los productos químicos, significa que el paciente tiene anemia de fanconi.
4-La prueba de detección de mutaciones es una prueba que usa una muestra de la célula de la piel para detectar cualquier defecto presente en los 19 genes, que están relacionados con la anemia del fanconi.
En familias en riesgo, se puede ofrecer un diagnóstico prenatal mediante dos técnicas:
- La búsqueda de roturas cromosómicas se realiza en la sangre fetal recogida de la vena umbilical, este examen se realiza al final del embarazo e incluye riesgos para la continuación del embarazo.
- En las familias donde se conocen el gen y las mutaciones, es factible una prueba genética en una biopsia de trofoblasto (estructura placentaria) a partir de la semana 16 de amenorrea.
Actualmente, la mejora del conocimiento de las mutaciones genéticas presentes en ciertas familias permite realizar una fertilización in vitro con diagnóstico de preimplantación para determinar los embriones portadores de las mutaciones genéticas. Dependiendo de la naturaleza de las mutaciones genéticas, el diagnóstico de preimplantación desafortunadamente no siempre es factible.
Características Físicas
La anemia de Fanconi es una enfermedad grave que causa complicaciones de por vida, que incluyen:
- Anemia causada por una disminución en el número de glóbulos rojos.
- La leucemia es un tipo de cáncer que puede desarrollarse en aproximadamente el 10% de los pacientes con anemia de fanconi.
- Los pacientes con anemia de fanconi también pueden desarrollar tumores cancerosos en la boca.
El paciente también tiene malformaciones congénitas relacionadas con la anemia de Fanconi e incluye:
- Los defectos del ojo
- Defectos óseos o esqueléticos.
- Defectos en el oído que hacen que los niños con anemia de fanconi tengan Sordera.
- Decoloración de la piel.
- Problemas con los riñones, como un riñón faltante.
- Malformaciones cardíacas congénitas, comúnmente una comunicación interventricular, que es un defecto u orificio en la pared inferior que divide las cámaras del corazón derecho e izquierdo.
De las anomalías esqueléticas, los defectos radiales del rayo, como la hipoplasia de los pulgares y la hipoplasia radial, son los más comunes; otros defectos esqueléticos que pueden ocurrir incluyen luxación de cadera congénita, escoliosis y anomalías vertebrales.
Los sujetos afectados a menudo tienen hiperpigmentación generalizada de la piel, manchas café con leche y áreas de hipopigmentación, se asocia con un crecimiento alterado tanto en el útero como en el posnatal.
El bajo peso al nacer es común y la mediana de la altura de los pacientes con anemia de fanconi se encuentra alrededor del quinto percentil, esto a veces puede estar relacionado con la deficiencia de la hormona del crecimiento o el hipotiroidismo; en un estudio prospectivo reciente de 54 pacientes con esta rara enfermedad, el 44% tuvo una respuesta subnormal a la estimulación de la hormona del crecimiento y el 36% tuvo hipotiroidismo manifiesto o compensado.
Las anormalidades de los niveles de glucosa / insulina también fueron comunes y los autores concluyeron que si bien la baja estatura es una característica integral de anemia de fanconi, las endocrinopatías superpuestas podrían afectar aún más el crecimiento.
Microftalmia, microcefalia y retraso en el desarrollo son todas las características que se presentan con frecuencia, la sordera conductiva también es relativamente común; esto puede ser leve y puede o no estar asociado con malformaciones del oído externo.
Las anomalías renales están presentes en aproximadamente un tercio de los pacientes e incluyen aplasia renal unilateral, hipoplasia renal, riñones en herradura o uréteres dobles, en los hombres existe una alta incidencia de anormalidades genitales, como hipogenitalia, testículos no descendidos e hipospadias, y la infertilidad es habitual, aunque se han recibido informes de hombres con hijos con anemia de fanconi.
Las mujeres también pueden tener genitales subdesarrollados y anomalías uterinas; las mujeres mayores tienen menstruaciones irregulares y dispersas, pero pueden quedar embarazadas si no reciben terapia de andrógenos.
Anormalidades menos comunes incluyen defectos gastrointestinales como atresia (esófago, duodenal, yeyuno), ano imperforado, fístulas traqueoesofágicas, defectos cardíacos como conducto arterioso permeable, defecto del tabique ventricular, estenosis pulmonar, estenosis aórtica y coartación, y centrales defectos del sistema nervioso incluyendo hidrocefalia, tabique ausente y defectos del tubo neural.
Además de las anomalías aisladas del sistema inmune documentadas en los informes de casos, no hay evidencia sistemática de que los pacientes con anemia de fanconi tengan inmunodeficiencias antes de la falla de la médula ósea.
Es importante destacar que hasta un tercio de los casos de no tienen anomalías congénitas obvias, solo se diagnostican cuando otro hermano está afectado o cuando desarrollan problemas hematológicos, aunque la mayoría sí presenta algunas características clínicas sutiles, como manifestaciones dermatológicas. Los fenotipos de cada grupo de complementación son muy similares.
Anormalidades Hematológicas
Las características clínicas más importantes de anemia de fanconi son hematológicas, es el tipo más común de síndrome hereditario de falla de médula ósea y la incidencia de anemia aplásica, síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda aumentan mucho en los homocigotos.
En el momento del nacimiento, el hemograma suele ser normal y la macrocitosis suele ser la primera anormalidad detectada, seguida de trombocitopenia y neutropenia, pancitopenia generalmente se presenta entre las edades de 5 y 10 años, la edad media de inicio es de 7 años.
Clínicamente, el paciente afectado puede presentar hemorragia, palidez y infecciones recurrentes, un estudio de 388 pacientes con anemis de fanconi calculó que el riesgo actuarial de desarrollar anomalías hemopoyéticas y la muerte por causas hematológicas a la edad de 40 años era del 98% y 81%, respectivamente.
El riesgo de pancitopenia fue del 84% a la edad de 20 años, seguido de anomalías citogenéticas clónicas (riesgo del 67% en 30 años) y (riesgo del 52% en 40 años). De los pacientes estudiados, 135 (35%) murieron durante el estudio, la edad media de muerte fue de 13 años, y la mayoría (120) murieron por complicaciones hematológicas (49 por falla de la médula ósea, 37 por tratamiento post trasplante relacionado complicaciones, y 34 de MDS o AML).
Ciertas anormalidades citogenéticas se observan con frecuencia en pacientes con anemia de fanconi, incluidas la monosomía 5 y la monosomía 7, estas anomalías clonales se encuentran con mayor frecuencia en la LMA y la LMA relacionadas con MDS esporádicas que ocurren después del tratamiento con agentes alquilantes.
En aquellos pacientes afectados que sobreviven hasta la adultez temprana, existe un riesgo mucho mayor de tumores sólidos, especialmente tumores hepáticos, que pueden estar relacionados con el uso de andrógenos, y carcinomas de células escamosas del esófago, la orofaringe y la vulva.
La anemia de fanconi es un síndrome altamente heterogéneo; los homocigotos pueden presentarse al nacer con anomalías congénitas o durante la infancia con anomalías hemopoyéticas, las principales causas de morbilidad y mortalidad son la anemia aplásica, la mielodisplasia, la leucemia mieloide aguda y los tumores sólidos a edades más avanzadas en aquellos que sobreviven a las neoplasias hematológicas infantiles.
Detección Antes del Nacimiento
Las mujeres con antecedentes familiares de anemia de Fanconi deben someterse a pruebas genéticas fetales, que pueden realizarse por muestreo de vellosidades coriónicas y amniocentesis. (ver artículo: Ecocardiogafía fetal)
- La amniocentesis es un procedimiento en el que se extrae una muestra del líquido amniótico del saco amniótico con una aguja fina, el saco amniótico contiene al bebé nonato. La muestra líquida se envía luego al laboratorio para evaluar la presencia de genes de anemia de fanconi.
- El muestreo de vellosidades coriónicas es un procedimiento en el que se extraen muestras de tejido de placenta mediante la inserción de un tubo en la vagina y el cuello uterino. Estas muestras de tejido se envían al laboratorio para evaluar la presencia del gen de anemia fan-recesiva.
- Otras pruebas, como los estudios de rotura cromosómica, también se pueden realizar mediante el muestreo de vellosidades coriónicas.
Tratamiento
Dada la gran variabilidad de los síntomas de la anemia de Fanconi, el manejo de los pacientes es multidisciplinar y se adapta de manera precisa al caso de cada paciente, en términos de tratamiento y monitoreo a corto, mediano y largo plazo.
Cada categoría de síntomas requiere un tratamiento especial.
Tratamiento a corto plazo de la anemia de Fanconi
- El paciente debe tener exámenes de conteo de sangre regulares para controlar o controlar la gravedad de la anemia de fanconi.
- Las pruebas de médula ósea se realizan anualmente.
- Se prescriben antibióticos si el paciente con anemia de Fanconi tiene una infección.
- El cribado del cáncer o tumoral debe realizarse regularmente.
- Se pueden realizar transfusiones de sangre para aumentar el número de células sanguíneas en personas con anemia de Fanconi.
Tratamiento a largo plazo de la anemia de Fanconi
El objetivo del tratamiento a largo plazo de la anemia de Fanconi es mejorar la calidad de vida del paciente y aumentar la esperanza de vida del paciente con anemia de Fanconi. El tratamiento a largo plazo de la anemia de Fanconi consiste en:
- La producción a largo plazo de células sanguíneas se puede aumentar mediante la terapia con andrógenos, que implica el uso de hormonas masculinas de manera regular.
- Las sustancias de crecimiento naturales o artificiales ayudan al cuerpo a producir células sanguíneas.
- La cirugía se puede realizar para corregir malformaciones congénitas, que ocurren en los pulgares, brazos, caderas y otras partes del cuerpo.
- Trasplante de células madre de sangre y médula ósea. Este procedimiento implica tomar células madre de un donante sano y usarlas para reemplazar las células anormales. El donante de células madre a menudo es un miembro de la familia. La médula ósea del paciente se destruye mediante quimioterapia o irradiación; después de lo cual las células sanas y las nuevas células de la médula ósea se inyectan en el hueso, para que puedan crecer allí y producir sangre y células de la médula sanas y normales.
Tratamiento con Cirujía
La cirugía se puede recomendar a una edad temprana para el tratamiento de deformidades de las extremidades, incluyendo los pulgares a menudo ausente o reducida, la funcionalidad de las extremidades es el objetivo principal de esta cirugía.
La anemia de Fanconi a menudo causa atrofia de las orejas, con o sin pérdida auditiva. Las pruebas otorrinolaringológicas se realizan sistemáticamente en el momento del diagnóstico y se pueden utilizar para prescribir un audífono precoz o incluso una cirugía.
La microftalmia asociada con la anemia de Fanconi puede causar alteraciones visuales, que incluyen glaucoma, estrabismo (párpados caídos). Del mismo modo, los pacientes que han recibido un trasplante de médula ósea a menudo se enfrentan con Cataratas y Síndrome de ojo seco. Cada uno de estos trastornos visuales debe detectarse temprano para establecer el seguimiento y el tratamiento adecuado.
Oralmente, la atención dental debe realizarse con precaución debido a trastornos hematológicos.
Los posibles trastornos endocrinos (tiroides, diabetes) deben ser detectados y manejados adecuadamente.
Los pacientes muy a menudo sufren de trastornos gastrointestinales relacionados con anomalías del tracto digestivo, atresis (defectos de ligamiento entre dos partes del tracto digestivo). Los procedimientos quirúrgicos pueden ser necesarios para tratar estas anomalías.
Los pacientes también pueden tener enfermedades renales relacionadas con malformaciones (atrofia renal, malformación renal, insuficiencia renal, anomalía de la posición del riñón, fusión renal). Estas patologías suelen ir acompañadas de trastornos de la función renal y requieren un tratamiento adecuado.
Anemia de Fanconi y Cánceres
La enfermedad de Fanconi, caracterizada por trastornos hematológicos graves, puede progresar de forma natural a leucemia, siendo raros otros tipos de leucemia en estos pacientes, debido a las mutaciones genéticas que causan la enfermedad, las células cancerosas pueden desarrollar e invadir la médula ósea.
El tratamiento de la leucemia es más complejo en el paciente con enfermedad de Fanconi, en parte debido a trastornos hematológicos preexistentes y, en segundo lugar, debido a la intolerancia de los pacientes a muchos tratamientos de quimioterapia. Por lo tanto, es crucial detectar la leucemia lo antes posible gracias a una estrecha monitorización (hemograma, mielograma y, más raramente, biopsia de médula ósea).
La enfermedad de Fanconi expone a los pacientes a un mayor riesgo de cáncer, y más específicamente:
- De los cánceres de la esfera oral: pacientes con enfermedad de Fanconi están particularmente en riesgo de cáncer de la esfera bucal (especialmente la lengua), se incrementa el riesgo después de un trasplante de médula ósea. Es necesario un estilo de vida saludable para evitar este riesgo (higiene oral cuidadosa, tabaquismo activo y pasivo, consumo limitado de alcohol). La aparición de un signo anormal en la esfera oral y otorrinolaringología debería impulsar la consulta.
- De los cánceres ginecológicos : estos tumores con mayor frecuencia afectan el cuello uterino, la vagina, la vulva y de mama. Por lo tanto, se instituye una estrecha vigilancia ginecológica tan pronto como se diagnostica la enfermedad, el frotis cervicovaginal debe ser regular, la vacunación contra el cáncer de cuello uterino se recomienda en pacientes jóvenes.
- De cáncer de piel : se recomienda a los pacientes para limitar su exposición al sol.
Manejo del Paciente con Anemia de Fanconi
Debido a la naturaleza heterogénea de la condición, es difícil de diagnosticar en las características clínicas, las células muestran una mayor rotura cromosómica, pero esto es muy variable y se solapa con el rango de las células normales.
La adición de agentes reticulantes de ADN como la mitomicina o el diepoxibutano aumenta el número de roturas cromosómicas con distintos intervalos para las células normales, lo que proporciona la base para una prueba de diagnóstico.
Los estudios de rotura cromosómica pueden realizarse en células amnióticas, células de vellosidades coriales o sangre fetal y, por lo tanto, se pueden utilizar para el diagnóstico prenatal, aunque las pruebas son altamente específicas para la anemia de fanconi, la interpretación es complicada en casos de mosaicismo somático.
Los pacientes tienen una alteración intrínseca del ciclo celular que consiste en una progresión prolongada a través del arresto dentro del compartimiento de la fase G2 del ciclo celular; La citometría de flujo de células sospechosas de pacientes tratadas con reticuladores puede medir esto y hacer el diagnóstico con una precisión comparable a los estudios cromosómicos.
Este enfoque tiene la ventaja de que requiere menos tiempo y no requiere experiencia citogenética, también puede ser útil cuando hay discrepancias en las pruebas. Sin embargo, no es confiable en casos con mielodisplasia concurrente o leucemia.
Hasta hace poco, no ha habido ningún método para determinar el grupo de complementación aparte de los ensayos de fusión celular que consumen tiempo, pero ahora se ha demostrado que los retrovirus que expresan ADN pueden usarse para corregir el fenotipo de las células T de pacientes con anemia de fanconi y por lo tanto determinan el grupo de complementación de una manera rápida y precisa.
Pronóstico y Esperanza de Vida
La anemia de Fanconi es una enfermedad grave y potencialmente mortal, anteriormente, tenía una esperanza de vida más corta (alrededor de 29 a 30 años), pero gracias a un mejor trasplante de células madre de sangre y médula ósea, la esperanza de vida y el pronóstico de La Anemia de Fanconi mejoró.
Los niños que nacen con anemia de fanconi tendrán signos físicos de fibrilación auricular al nacer; Sin embargo, algunos niños con fibrilación auricular no mostrarán signos de anemia fanconi antes del final de sus vidas, alrededor del 60% de los pacientes que nacen con anemia de Fanconi tendrán presente al menos una anomalía física. El promedio de vida de los pacientes diagnosticados con Fanconi.
La anemia tiene alrededor de 29-30 años, sin embargo, algunos pacientes pueden vivir hasta los cincuentena. Los niños con anemia de fanconi a menudo son diagnosticados con síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda entre las edades de 6 y 15 años.
Cuando los niños con anemia de Fanconi se vuelven adultos, aumenta el riesgo de desarrollar cáncer, esto incluye cánceres de huesos y boca.
Es útil para los pacientes con anemia de Fanconi interactuar con grupos de apoyo porque la anemia fanconi puede ser muy difícil para el paciente y los miembros de la familia.
