Los broncodilatadores son medicamentos que se encargan de mejorar la respiración del paciente, que generalmente sufre de algún padecimiento del tracto respiratorio que no le permite respirar de forma adecuada. La más común de ellas es el asma, son recetados por un médico según el estado del paciente y deben ingerirse de manera adecuada para evitar complicaciones. A continuación toda la información e indicaciones de los broncodilatadores.

¿Qué son los broncodilatadores?

Se entiende como broncodilatadores a un tipo de fármaco que facilita la respiración al relajar los músculos de los pulmones y ensanchar las vías respiratorias (bronquios).  A menudo se usan para tratar afecciones a largo plazo en las que las vías respiratorias pueden estrecharse e inflamarse, como:

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• Asma: Una afección pulmonar común causada por la inflamación de las vías respiratorias.
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): Una enfermedad pulmonar generalmente causada por el tabaquismo que causa el taponamiento de las vías respiratorias, aunque esto puede tratarse de forma parcial con el tratamiento adecuado. [/su_list]

Para cada efecto existen algunos tipos de broncodilatadores, que de acuerdo a sus características pueden ser:

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• De acción corta: Utilizado como alivio a corto plazo de ataques repentinos e inesperados de dificultad para respirar.
• De acción prolongada: Se usa con regularidad para ayudar a controlar la disnea en el asma y la EPOC y aumentar la efectividad de los corticosteroides en el asma. [/su_list]

Broncodilatadores y corticosteroides

Los corticosteroides inhalados son el tratamiento principal para reducir la inflamación y prevenir los brotes de asma. Pero algunas personas también se benefician al tomar broncodilatadores para mantener abiertas las vías respiratorias y aumentar los efectos de los corticosteroides, por lo que los broncodilatadores de acción prolongada nunca deben tomarse sin corticosteroides.

[su_note]En la EPOC, el tratamiento inicial es con broncodilatadores de acción corta o prolongada, con la adición de corticosteroides en algunos casos graves. El tratamiento con corticosteroides y broncodilatadores puede requerir el uso de inhaladores separados, pero estos medicamentos se brindan juntos en inhaladores individuales.[/su_note]

[su_box title=»Embarazo y Lactancia» radius=»6″]En la mayoría de los casos, los broncodilatadores deben tomarse como normales durante el embarazo o la lactancia. Sin embargo, hable con su médico de cabecera si usa broncodilatadores regularmente y está considerando tener un bebé o cree que podría estar en embaraza, la gestación puede afectar su asma, por lo que es importante que continúe tomando su medicamento y que se lo controle regularmente para asegurarse de que la afección esté regulada.[/su_box]

En otro orden de ideas, los broncodilatadores pueden interactuar con otros medicamentos, lo que podría afectar la forma en que funcionan o aumentar el riesgo de efectos secundarios. Algunos de los medicamentos que pueden interactuar con los broncodilatadores (especialmente la teofilina) incluyen:

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• Algunos diuréticos, tipos de medicamento que ayuda a eliminar el líquido del cuerpo.
• Algunos antidepresivos, incluidos los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) y los antidepresivos tricíclicos (ATC).
• Digoxina, un medicamento utilizado para tratar las arritmias.
• Benzodiazepinas,  un tipo de sedante que a veces se puede usar como un tratamiento a corto plazo para la ansiedad o los problemas para dormir (insomnio).
• Litio, un medicamento utilizado para tratar la depresión severa y el trastorno bipolar.
• Quinolonas, un tipo de medicamento antibiótico. [/su_list]

[su_note]Esta no es una lista completa de todos los medicamentos que pueden interactuar con los broncodilatadores, y no todas estas interacciones se aplican a cada tipo de broncodilatador, siempre se debe leer cuidadosamente el prospecto de información del paciente (PIL) que viene con su medicamento.  En caso de duda, hable con su farmacéutico o médico de cabecera.[/su_note]

[su_box title=»Descripción de los Broncodilatadores» radius=»6″][su_youtube url=»https://www.youtube.com/watch?v=jNH8UGtO-bc»][/su_box]

Clasificación de los broncodilatadores

Existe para los broncodilatadores clasificación enumerada en este artículo para aquellos que se usan para controlar el broncoespasmo debido al asma, la enfermedad reactiva de las vías respiratorias y el asma inducida por el ejercicio. Por ejemplo, los broncodilatadores b2 acción corta, también conocidos como beta-adrenérgicos de acción corta e ipratropio funcionan rápidamente y se usan para el tratamiento agudo de los episodios de asma.

Asimismo, los broncodilatadores beta-adrenérgicos de acción prolongada, tiotropio y teofilina se usan a diario y a largo plazo para prevenir los ataques de asma o reducir la frecuencia de los síntomas. Los tres tipos de broncodilatadores utilizados para tratar el asma son: broncodilatadores beta-adrenérgicos; broncodilatadores anticolinérgicos; y derivados de xantina.

De acuerdo a los broncodilatadores clasificación de beta adrenérgicos corresponde a aquellos que dilatan las vías respiratorias bronquiales al relajar los músculos que rodean las vías respiratorias. Los broncodilatadores beta-adrenérgicos son agonistas beta-2. Estos fármacos estimulan los receptores beta-2 en las células del músculo liso que recubren las vías respiratorias, lo que hace que estas células musculares se relajen y, por lo tanto, abran las vías respiratorias.

[su_note]Por consiguiente, los broncodilatadores anticolinérgicos bloquean el efecto de la acetilcolina en las vías respiratorias y los conductos nasales. La acetilcolina es un químico que los nervios utilizan para comunicarse con las células musculares.[/su_note]

En el asma, los nervios colinérgicos que van a los pulmones provocan el estrechamiento de las vías respiratorias al estimular la contracción de los músculos que rodean las vías respiratorias. El efecto «anticolinérgico» de los broncodilatadores anticolinérgicos bloquea el efecto de los nervios colinérgicos, haciendo que los músculos se relajen y que las vías respiratorias se dilaten.

Los derivados de xantina abren las vías respiratorias al relajar los músculos lisos de las paredes de dichas vías y también suprimen la respuesta de las vías respiratorias a los estímulos. El mecanismo de acción de las xantinas no se comprende completamente. Los derivados de xantina pueden dilatar los bronquios bloqueando la acción de las enzimas fosfodiesterasas (PDE), lo que finalmente conduce a una mayor concentración de sustancias químicas que dilatan las vías respiratorias bronquiales. A continuación se ofrece de forma más detallada la clasificación de los broncodilatadores:

Inhalador broncodilatador beta-adrenérgico de acción corta disponible normalmente:

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• Albuterol (AccuNeb, Proair HFA, Proventil HFA, Ventolin HFA).
• Levalbuterol (Xopenex HFA).
• Inyección de epinefrina. [/su_list]

Inhalador broncodilatador de asma beta-adrenérgico de acción prolongada disponible:

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• Salmeterol (Servidor Diskus).
• Formoterol (Perforomista). [/su_list]

Broncodilatador anticolinérgico disponible normalmente en algunos países:

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• Ipratropio (Atrovent HFA).
• Tiotropio (Spiriva Respimat). [/su_list]

Ejemplos de derivados de xantina disponibles usualmente:

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• Teofilina (Theo 24, Elixophyllin, Uniphyl).
• Aminofilina. [/su_list]

[su_box title=»Broncodilatadores agonistas adrenérgicos» radius=»6″][su_youtube url=»https://www.youtube.com/watch?v=jHTRllJFJaI»][/su_box]

Mecanismos de acción

En el mismo orden de ideas, se sugiere que la fisiopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica se caracteriza por un aumento centralmente mediado del tono colinérgico. Los β-agonistas actúan uniéndose a los receptores adrenérgicos, que estimulan la broncodilatación a través de la mediación del sistema de segundo mensajero de AMP cíclico (cAMP). Se postula que la teofilina estimula la broncodilatación al inhibir la fosfodiesterasa y la adenosina.

La inhibición de la fosfodiesterasa prolonga las acciones de cAMP y da como resultado la broncodilatación. Los anticolinérgicos inhalados de acción prolongada actúan antagonizando las acciones de la acetilcolina, produciendo la relajación del músculo liso de las vías respiratorias.

Los broncodilatadores son fundamentales en el tratamiento de los trastornos de las vías respiratorias. Son el pilar del tratamiento actual de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y son fundamentales en el tratamiento sintomático del asma, aunque persisten las controversias sobre el uso de estos fármacos.

[su_note]Igualmente, los broncodilatadores funcionan a través de su efecto de relajación directa sobre las células del músculo liso de las vías respiratorias. En la actualidad, están disponibles tres clases principales de broncodilatadores, agonistas del adrenoceptor \ beta {2}, antagonistas del receptor muscarínico y xantinas, y pueden usarse individualmente o en combinación.[/su_note]

El uso de la ruta inhalada se prefiere actualmente para minimizar los efectos sistémicos. Los agentes de acción rápida y corta se usan mejor para el rescate de los síntomas, mientras que los agentes de acción prolongada se usan mejor para la terapia de mantenimiento, se ha demostrado que es difícil descubrir nuevas clases de fármacos broncodilatadores, aunque están surgiendo nuevos objetivos potenciales gracias a la ciencia médica y de la salud.

En consecuencia, el enfoque lógico ha sido mejorar los broncodilatadores existentes, aunque se están desarrollando varias clases novedosas de broncodilatación. Un paso importante para simplificar el manejo del asma y la EPOC y mejorar la adherencia con la terapia prescrita es reducir la frecuencia de la dosis al mínimo necesario para mantener el control de la enfermedad.

Por lo tanto, la incorporación de la administración de una dosis diaria es una estrategia importante para mejorar la adherencia, varios agonistas β2-AR de una vez al día o agonistas β2-AR de acción ultralarga (LABA), como indacaterol, olodaterol y vilanterol, ya están en el mercado o en desarrollo para el tratamiento de la EPOC y el asma, pero actualmente las recomendaciones sugieren el uso de ABAP solo en combinación con un corticosteroide inhalado.

Además, se están desarrollando algunos nuevos agentes antimuscarínicos de acción prolongada, como el bromuro de glicopirronio (NVA-237), el bromuro de aclidinio y el bromuro de umeclidinio (GSK573719), así como combinaciones de varias clases de fármacos broncodilatadores de acción prolongada, en un intento de simplificar los regímenes de tratamiento tanto como sea posible. Esta revisión describirá la farmacología y la terapéutica de las clases antiguas, nuevas y emergentes de broncodilatador.

Una descripción esquemática de la inervación de las vías respiratorias es fundamental para comprender cómo funcionan los broncodilatadores y por qué tienen utilidad clínica. El tono de las vías respiratorias está controlado principalmente por el nervio vago, y los nervios parasimpáticos transportados en el nervio vago son tónicamente activos, produciendo un tono de línea estable, fácilmente reversible del músculo liso de las vías respiratorias (ASM), hay existencia de grabaciones electrofisiológicas de fibras nerviosas parasimpáticas preganglionares y posganglionares también confirmar la existencia de una salida persistente de actividad parasimpática a las vías respiratorias.

Las fibras nerviosas parasimpáticas preganglionares se proyectan a las vías respiratorias a través del nervio vago, forman sinapsis colinérgicas con neuronas posganglionares a través de los ganglios parasimpáticos de los pulmones. Los ganglios parasimpáticos de las vías respiratorias se asocian principalmente con las vías respiratorias más grandes, pero las posteriores fibras posganglionares inervan las estructuras del árbol del tracto de respiración.

Las fibras colinérgicas posganglionares no colinérgicas y no adrenérgicas (NANC) inervan la MAPE, proporcionando el control dominante del tono del músculo liso y del calibre de las vías respiratorias, como glándulas de las vías respiratorias y microvasculatura en el tracto respiratorio.

No hay inervación simpática directa de la MAPE, aunque la vasculatura de la vía aérea sí recibe inervación simpática. Sin embargo, hay evidencia de una entrada simpática a los ganglios parasimpáticos y, por supuesto, hay adrenoceptores β2 (AR) que se encuentran en la MAPE. El sistema nervioso parasimpático también tiene un papel en la broncoconstricción refleja, inducida por irritantes como la histamina y SO2.

De igual forma, la acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor «clásico» del sistema nervioso parasimpático tanto a nivel de la transmisión ganglionar como de las uniones neuroefector.  Por lo que, ACh actúa a través de la activación de receptores muscarínicos (mAChR) que pertenecen a la gran familia de siete transmembrana de receptores  que se encuentran dentro de la proteína G (GPCR).

Se han identificado cinco subtipos diferentes de mAChR mediante técnicas de biología molecular (M1-M5), pero hasta ahora se ha proporcionado una caracterización farmacológica y funcional suficiente para solo cuatro de ellos (M1-M4). El acoplamiento de mAChR a sus sistemas efectores celulares está mediado a través de proteínas G heterotriméricas.

Los diferentes mAChR se acoplan diferencialmente a las múltiples proteínas G. Por lo tanto, los subtipos mAChR impares (M1, M3 y M5) se acoplan preferentemente a las proteínas G de la familia Gq, mientras que los mAChR pares (M2 y M4) prefieren las proteínas G pertenecientes a la familia Gi / o.

Los mAChR se expresan en casi todos los tipos de células de las vías respiratorias y el tejido pulmonar, incluidas las vías respiratorias y el músculo liso vascular, diferentes células epiteliales glandulares y superficiales, células endoteliales y diversas células inflamatorias. En humanos, los mAChR M1 parecen expresarse particularmente en el tejido pulmonar periférico y en la pared alveolar, pero no se han detectado en las vías respiratorias más grandes, donde los mAChR M2 y M3 representan la población principal de mAChR.

En condiciones «fisiológicas», la contracción de ASM inducida por ACh está mediada principalmente por el subtipo M3. M2 mAChRs se unen a adenilil ciclasa a través de Gi de una manera inhibitoria. Se oponen funcionalmente al aumento de cAMP mediado por β-AR, lo que conduce a la atenuación de la relajación de ASM inducida por β-AR y previenen la activación de K + dependiente de Ca2 + (KCa) canales de potasio.

La liberación de ACh de los nervios parasimpáticos está regulada predominantemente por mAChR en los ganglios y en las terminaciones nerviosas pre y postganglionares. Los ganglios de las vías respiratorias expresan M1 mAChR que inhiben la apertura de los canales de K +, lo que produce la despolarización de las células ganglionares parasimpática.

Además, expresan mAChR M2 inhibidores preuncionales que inhiben la liberación de ACh desde los nervios parasimpáticos, M2 mAChR también se han demostrado funcionalmente dentro de los ganglios colinérgicos, donde juegan un papel en la inhibición del potencial postsináptico excitador lento.

Los mAChR M3 son los receptores predominantes que median la secreción de moco, mientras que se postula que los mAChR M1 tienen un papel accesorio en el equilibrio de electrolitos y agua, M3 mAChR también median la dilatación de los vasos sanguíneos de las vías respiratorias, una acción que se ha demostrado que es un mecanismo dependiente del endotelio.

Además, facilitan la secreción de interleuquina (IL) -8 inducida por extracto de humo de cigarrillo por células ASM humanas a través de la activación dependiente de proteína quinasa C (PKC) del factor nuclear del potenciador del gen polipeptídico ligero κ en células B (NF-κB), inhibidor α y quinasa 1/2 regulada por señal extracelular.

Las fibras nerviosas simpáticas emergen de la médula espinal y liberan ACh en el tronco simpático ubicado a ambos lados de la columna vertebral. Las fibras nerviosas postganglionares se extienden al pulmón para liberar la norepinefrina en dianas eferentes similares a las de los nervios parasimpáticos. En humanos, las fibras simpáticas inervan la glándula mucosa submucosa, los vasos sanguíneos y los ganglios parasimpáticos, aunque la inervación adrenérgica simpática de la MAPE humana es escasa y / o inexistente .

A pesar de la falta de inervación simpática directa de ASM, las AR están presentes en todo el pulmón. Además, los nervios simpáticos están cerca de las fibras nerviosas parasimpáticas colinérgicas, permitiendo la comunicación entre los dos sistemas, particularmente en los ganglios parasimpáticos.

Los estudios funcionales han sugerido principalmente un papel limitado para los nervios adrenérgicos simpáticos que regulan la función de la vía aérea en sujetos humanos normales o asmáticos, pero la relajación y, en algunas condiciones, la contracción de la MAPE puede ser provocada por la estimulación de los nervios simpáticos.

Dicha contracción y relajación se atribuyen a la liberación de norepinefrina, que es capaz de actuar sobre las AR α. Las catecolaminas hormonales y quizás los nervios adrenérgicos pueden desempeñar un papel destacado en la regulación de las vías respiratorias en el asma bajo ciertas condiciones. La actividad elevada del nervio simpático también se ha asociado con la EPOC.

Los β-AR están presentes en alta concentración en el tejido pulmonar, y el mapeo autorradiográfico y los estudios de hibridación in situ muestran que están localizados en varios tipos de células. β-AR se subdividen en tres tipos; β1, β2 y β3. Son miembros de la familia de GPCR de siete transmembranas que se relacionan con la bacteriorrodopsina y están compuestos por 413 residuos de aminoácidos. Hay una homología del 65 al 70% entre β1 / β3- y β2-AR, los estudios de unión muestran que aproximadamente el 70% de las β-AR pulmonares son del subtipo β2-AR.

Estos receptores están localizados en ASM (3-4 × 104 por célula), epitelio, músculo liso vascular y glándulas submucosas, mientras que β1-AR en el pulmón están confinados a glándulas y alvéolos. Existe una distribución uniforme de β-AR en la pared alveolar con una relación 2: 1 de β1 / β2-AR. la densidad de β2-AR aumenta al aumentar la generación de las vías respiratorias, y se encuentran niveles elevados en la región alveolar.

La exploración por tomografía computarizada ha confirmado que la distribución de β2-AR es mayor para las vías respiratorias pequeñas que para las grandes. Los β2-AR también se expresan en muchas células proinflamatorias e inmunes, incluyendo mastocitos, macrófagos, neutrófilos, linfocitos, eosinófilos, células epiteliales y endoteliales, y células alveolares tipo I y tipo II.

Los GPCR son proteínas dinámicas que cambian entre un estado inactivo (R) y una conformación activa (R *) que puede activar las proteínas G (figura 2). La activación persistente de un GPCR se logra mediante la unión de un agonista y una proteína G en los extremos opuestos de los receptores en relación con la bicapa lipídica, donde las interacciones de unión combinadas reducen las barreras de energía para la formación del estado R * .

Los β2-AR se acoplan a Gs, donde la estimulación por un agonista de β2-AR activa la adenil ciclasa y elevan los niveles de cAMP. El cAMP estimula la actividad de la proteína quinasa A (PKA), que fosforila los moduladores de proteínas corriente abajo. La activación global de esta vía de transducción de enigmas puede conducir a la inhibición de la hidrólisis de fosfoinositol, una caída en los niveles de Ca2 + intracelular y la activación de canales de K + de gran conductancia.La hiperpolarización del músculo liso de las vías respiratorias como resultado de la apertura de los canales de K + puede conducir a la relajación del músculo liso de las vías respiratorias. La estimulación β2-AR produce relajación de las vías respiratorias, pero la activación prolongada de β2-AR conduce a una disminución en la capacidad de respuesta del receptor (es decir, desensibilización) que difiere dependiendo del tipo de célula pero es más fácilmente demostrable en células inflamatorias que ASM.

Por lo cual, β2-AR también puede acoplarse a proteínas Gi. La activación de esta vía necesita la fosforilación del receptor mediante PKA y está mediada por las subunidades βγ de la proteína G. Este mecanismo puede no solo causar desensibilización desacoplando el β2-AR de Gs, sino que también, al cambiar el acoplamiento de Gs a Gi, representa un medio para terminar la señal y respuesta del agonista / receptor β2-A).

Además, los β2-AR también pueden ser fosforilados por miembros de una familia de quinasas conocidas como receptor de proteínas quinasas (GRK). La fosforilación mediada por GRK de β2-AR sirve para disminuir el acoplamiento de la proteína del receptor G y es específica para la forma activa o espontáneamente activa del receptor, mientras que la PKA y otras segundas quinasas pueden fosforilar los receptores independientemente de su ocupación o estado de actividad.

La fosforilación mediada por GRK de residuos dentro de la cola citoplásmica del receptor desencadena la translocación de β-arrestin-1 y β-arrestin-2 -proteínas que originalmente se descubrió que «detenían» los eventos de señalización celular mediados por proteína G- a la superficie de la célula, donde interactúan con receptores fosforilados, provocando el desacoplamiento del receptor de la proteína G estimulante y, en consecuencia, la reducción de la señalización de cAMP.

Además, GRKs y β-arrestinas están involucradas en un número creciente de interacciones con proteínas no receptoras, ampliando la variedad de sus funciones celulares. Esquemáticamente, GRKs y β-arrestinas orquestan actividades de β2-AR en tres niveles diferentes, silenciamiento: el desacoplamiento funcional del receptor de su proteína G cognado por un mecanismo conocido como «desensibilización homóloga»; tráfico: internalización del que recibe «resensibilización» y / o degradación; y  señalización: la activación u oclusión de las vías de señalización intracelular  que se utiliza por vía propia, de las proteínas G heterotriméricas.

Se ha encontrado que β-arrestin-2 funciona como andamio para la activación de β2-AR de varias proteína cinasas activadas por mitógeno incluyendo quinasa 1 regulada por señal extracelular, que es independiente de la activación de proteína G, se han identificado las regiones de proteína β2-AR, que son importantes para la unión y el acoplamiento.

El sitio del receptor activo, con el que los agonistas β2-AR deben interactuar para ejercer sus efectos biológicos, se localiza aproximadamente un tercio del camino (15 amperios) en el núcleo del receptor. Los residuos de importancia crítica con respecto a la unión del agonista al sitio activo son Asp113 (contados desde el extremo extracelular o N-terminal) del tercer dominio; Ser204 y Ser207, que están ambos en el quinto dominio; y Phe259 y Phe290, en el sexto dominio.

Ha surgido un modelo para el sitio de unión del agonista del β2-AR en el que el ligando está unido dentro del núcleo hidrofóbico de la proteína en las hélices transmembrana y anclado por interacciones moleculares específicas. El residuo Asp se une al nitrógeno, mientras que los dos restos Ser interactúan con los grupos hidroxilo en el anillo fenilo de la molécula agonista β2-AR.

Se ha propuesto que el grado en que un agonista tiene un efecto depende de si puede cumplir dos criterios principales: cambios conformacionales inducidos por ligando de Ser2155.46 y Ser2125.43 (los números en superíndice corresponden al sistema de numeración de Ballesteros-Weinstein para residuos de GPCR conservados) en el segmento transmembrana (TM) 5.

La contracción del segmento de unión genera un fragmento de anticuerpo camélido (conocido como nanocuerpo) dirigido al β2-AR humano, que fue capaz de imitar el comportamiento similar a la proteína G y permitió la formación de una estructura cristalina de estado R * unido a un agonista de alta afinidad. Esta estructura reveló cambios importantes en los extremos citoplásmicos de TM5 y TM6, que están desplazados hacia fuera, mientras que TM3 y TM7 se mueven hacia adentro.

En el segmento de unión al ligamento, el cambio más grande visto es un bulto hacia adentro de TM5 que se centra alrededor de Ser2075.46. En una publicación complementaria, diseñaron un agonista irreversible que formaba cristales eficientemente cuando se unía a la conformación de baja afinidad de un β2-AR humano.

El agonista covalente formó contactos de enlaces de hidrógeno con Ser2035.42 y Ser2075.46 en TM5 en el bolsillo de unión, pero la estructura de los dominios citoplásmicos era más similar al agonista inverso β2-AR que a los nanocuerpos con estructura estable R *. Por lo tanto, la unión del agonista sola no es suficiente para estabilizar la conformación activa en la superficie citoplásmica.

Los estudios en modelos humanos y animales han sugerido que la estimulación de las β2-AR prejuncionales en los ganglios parasimpáticos inhibe la neurotransmisión colinérgica. Por el contrario, se ha identificado la evidencia directa de una β2-AR excitatoria en los nervios parasimpáticos de las vías respiratorias, la activación directa de la proteína Gs acoplada a β2-AR por la toxina del cólera, que aumenta la actividad de la adenilil ciclasa, provocó un aumento de la liberación de ACh en la tráquea desprovista de epitelio.

Por lo tanto, la estimulación de la vía β2-AR parece potenciar la neurotransmisión colinérgica en determinadas circunstancias. Sin embargo, en células ASM, la estimulación de la proteína Gs abrió directamente grandes canales de KCa, que se ha encontrado que disminuye la liberación de ACh. Se piensa que la activación de los canales de KCa hiperpolariza la membrana celular, causando así reducciones en la concentración de liberación intracelular de Ca2 + y ACh en los nervios colinérgicos prejuncionales.

El control neuronal autónomo del tono ASM no puede explicarse completamente por las funciones de los sistemas nerviosos colinérgico y adrenérgico solo. Por ejemplo, pueden inducirse cambios llamativos en el tono de ASM incluso en presencia de un agente anticolinérgico (atropina) y un antagonista de β-AR (propranolol).

[su_box title=»Funcionamiento del Sistema Nervioso Autónomo» radius=»6″][su_youtube url=»https://www.youtube.com/watch?v=W2yrTymrMUk»][/su_box]

Existe una evidencia sustancial de respuestas de músculo liso NANC contráctil y relajante en las vías respiratorias de los mamíferos. De hecho, la inervación inhibitoria de NANC (iNANC) se considera el mecanismo neuronal primario que media la relajación de ASM.

Se cree que la relajación de iNANC se genera mediante un efecto combinado de péptido intestinal vasoactivo (VIP), péptidos relacionados con la estructura VIP (por ejemplo, péptido histidina metionina) y óxido nítrico (NO) . De hecho, se han identificado VIP, péptidos de tipo VIP y NO sintasa en los ganglios parasimpáticos y fibras nerviosas que inervan la MAP.

Además, las sustancias similares a NO y tipo VIP lanzadas endógenamente pueden atenuar la contracción de ASM inducida por ACh. Sin embargo, las rutas anatómicas precisas de la inervación de iNANC de la MAPE humana no están claras. También existe un potente efecto excitatorio sobre la MAP que implica las funciones «eferentes» de un subtipo específico de nervios sensoriales broncopulmonares que contienen taquiquininas (ejemplo, sustancia P y neuroquinina A).

En las vías respiratorias de cobayas, aunque esto es menos evidente en las vías respiratorias humanas, cuando estas terminaciones aferentes se activan, los impulsos desencadenan la liberación de taquiquininas localmente o se propagan de forma antidrómica a otras ramas periféricas a través de las ramificaciones axonales. Estos neuropéptidos sensoriales pueden activar los receptores de neurocinina 1 y 2 localizados en la membrana de ASM y producir una broncoconstricción intensa y sostenida.

En la medicina tradicional china, el botánico ma huang (la planta Efedra equisetina), del cual se extrae el material activo, un alcaloide identificado como efedrina, se usó durante más de 2000 años para tratar a corto plazo de los síntomas respiratorios. Comenzando en el cambio de siglo pasado, la epinefrina no selectiva α-AR y β-AR se introdujo en la práctica clínica y se administró por vía subcutánea para el tratamiento del asma aguda.

Aunque muy eficaz, la epinefrina estaba lejos de ser el fármaco ideal, porque además del efecto terapéutico deseado de la broncodilatación, causaba hipertensión y taquicardia, que ahora se sabe que es debida a su efecto sobre las AR α1 y β1 en el sistema cardiovascular. Además, debido a la inestabilidad metabólica, tuvo una acción de corta duración y tuvo que administrarse por vía parenteral.

En la década de 1940, el agonista ß-AR no selectivo isoproterenol se introdujo para el tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias y se convirtió en el broncodilatador estándar, aunque su uso se complicó por los efectos adversos que se debieron a la activación del β1-AR en el corazón, que provoca taquicardia y predispone a los pacientes a arritmias cardíacas.

[su_box title=»¿Sabías Que?» radius=»6″]Una desventaja adicional del isoproterenol es su corta duración de acción, que se debe a su fácil transporte a las células por el proceso de captación de catecolaminas donde, excepto en el intestino, se convierte mediante catecol-O-metiltransferasa (COMT) a 3-O-metil-isoprenalina. Esto limita la duración del efecto, y el compuesto tiene una baja disponibilidad oral.[/su_box]

El metaproterenol, un derivado de isoproterenol y no resorcinol, se desarrolló posteriormente a principios de la década de 1960. Era un broncodilatador eficaz cuando se inhalaba, pero tampoco discriminaba entre β1 y β2-AR y, por lo tanto, producía efectos secundarios cardíacos. La era moderna de los agonistas β2-AR selectivos no comenzó hasta el descubrimiento de albuterol (llamado salbutamol en Europa) por Sir David Jack y colegas que trabajan en Allen y Hanburys en el Reino Unido ).

Todos los agonistas de β2-AR clínicamente importantes consisten en un anillo de benceno con una cadena de dos átomos de carbono y un grupo de cabeza de amina o un grupo de cabeza de amina sustituida. Si un grupo hidroxilo (OH) está presente en las posiciones 3 o 4 en el anillo de benceno, la estructura es un núcleo de catecol y, por lo tanto, el agente se denomina catecolamina.

Si estos grupos OH son sustituidos o reubicados, el fármaco es generalmente menos potente que el isoproterenol de catecolamina sintética, que tiene propiedades de β1 y β2-AR fuertes y es el broncodilatador más potente. Sin embargo, esta desventaja potencial puede ser compensada por la resistencia relativa de las catecolaminas sustituidas a la degradación metabólica por COMT.

[su_box title=»Mecanismo de acción de los Broncodilatadores» radius=»6″][su_youtube url=»https://www.youtube.com/watch?v=cj4Rql9Vfo8″][/su_box]

Los agonistas de β2-AR no catecolaminas tales como fenoterol, albuterol y terbutalina difieren en sus sustituciones en el grupo amina y el anillo de benceno. Estas modificaciones estructurales, que confieren resistencia al metabolismo mediante COMT, dan como resultado una vida media más larga y también reducen su potencia para las β1-AR, lo que las hace relativamente más selectivas para β2-AR, cuando está localizado en la membrana ASM y produce una broncoconstricción intensa y sostenida.

De igual forma, el albuterol tiene una actividad α-AR insignificante a dosis clínicas recomendadas y demuestra una selectividad sustancialmente mayor entre β2 y β1-AR que cualquier otro producto previamente disponible. Las pruebas in vitro que utilizaron aurículas aisladas de cobaya para β1-AR y preparaciones traqueales para β2-AR, respectivamente, documentaron que isoproterenol tiene la misma afinidad por β1 y β2-AR, la orciprenalina es ligeramente más selectiva para β1-AR, mientras que el albuterol es más selectivo para β2-AR.

[su_note]No es sorprendente, por lo tanto, que el albuterol tenga una potencia aproximadamente equivalente para relajar los bronquios aislados en humanos in vitro y la potencia del broncodilatador en sujetos con asma en comparación con la epinefrina. Sin embargo, los efectos de albuterol y epinefrina sobre la contracción inducida por histamina in vitro son significativamente diferentes de sus efectos sobre la reactividad de histamina in vivo.[/su_note]

Asimismo, el albuterol no tiene ningún efecto sobre la respuesta máxima a la histamina, mientras que la epinefrina lo reduce en un 54% in vitro, en contraste, el albuterol es más potente in vivo. Otros estudios in vitro también han demostrado que el albuterol actúa como un agonista parcial en los β2-AR en comparación con el isoproterenol. En los bronquios aislados humanos, el albuterol es un relajante parcial de la MAPE, mientras que el isoproterenol tiene una mayor eficacia.

No obstante, en comparación con el isoproterenol, el albuterol es al menos tan resistente como un broncodilatador, tiene una duración de acción mucho más prolongada y es mucho menos probable que influya en la presión arterial o la frecuencia cardíaca. Considerando que isoproterenol produce taquicardia que corre paralela a la broncodilatación

Aunque un inhalador de polvo seco y aerosol presurizado son medios efectivos de administración de albuterol a los pulmones, incluso en pacientes con ventilación deficiente, cuando la respuesta al albuterol inhalado es reducida o está ausente, la administración intravenosa puede usarse como una alternativa.De igual forma, el levalbuterol [(R) -albuterol], un isómero único de albuterol, actualmente está disponible como una solución de nebulizador en Norteamérica. Varios estudios han comparado el levalbuterol con albuterol racémico y sugieren que el uso del isómero individual puede reducir las hospitalizaciones, tienen menos efectos adversos y proporcionan efectos broncodilatadores similares a una dosis reducida. Sin embargo, otros estudios han cuestionado el perfil de seguridad mejorado de (R) -albuterol frente a la forma racémica.

Igualmente, el fenoterol, el derivado de 4-hidroxifenilo de la orciprenalina, es un derivado de resorcinol con selectividad relativa para β2-AR y actividad estimulante de α-AR insignificante. Sin embargo, una comparación in vitro reveló que el fenoterol era menos selectivo para β2-AR que el albuterol.

En otro orden de ideas, en la tráquea del conejillo de indias, se encontró que la eficacia del fenoterol era aproximadamente el doble que la del albuterol, y en los bronquios aislados humanos tenía una mayor eficacia que el albuterol. Además, en una base de microgramos equivalentes, el fenoterol inhalado exhibe una mayor potencia sistémica que el albuterol en las β2-AR extrapulmonares, pero tiene la misma potencia broncodilatadora en las vías aéreas β2-AR.

Hay poca diferencia en el curso temporal del fenoterol, el albuterol y la terbutalina, aunque hay cierta evidencia de que el fenoterol podría tener una duración de acción ligeramente mayor. Es de destacar que el fenoterol y el albuterol administrados como soluciones nebulizadoras en pacientes con asma han demostrado una equivalencia de microgramos.

La eficacia del fenoterol se ha demostrado en varios ensayos con diferentes métodos de administración, pero las dosis recomendadas han variado. Usando la administración por aerosol nebulizado a dosis de fenoterol de 200 a 800 μg, Tweel informó el efecto máximo a 200 μg. encontraron que 500 μg por nebulizador (de un rango de 500-2500 μg) y 400 μg de un inhalador de dosis medida (MDI) fueron igualmente efectivos.

Varias recomendaciones han aparecido con respecto a la dosis óptima de fenoterol por MDI, se compararon dosis de 400 y 1200 μg y no encontraron diferencias en el cambio en la resistencia de las vías respiratorias, al igual que se estudiaron dosis más bajas de fenoterol por MDI en adultos con asma moderadamente grave. Las dosis administradas fueron 100, 200 y 400 μg, se encontró que 100 μg fue tan efectivo como las dos dosis más altas. Por el contrario, encontraron que se requerían 200 μg para producir una respuesta máxima.

La terbutalina es una amina simpaticomimética sintética, posee un grupo butilo terciario en el nitrógeno terminal de la cadena lateral que le da mayor especificidad de β2-AR que isoetharina o metaproterenol, el fármaco tiene los mismos 3,5 grupos metadihidroxi que el metaproterenol, por lo que es un miembro del grupo resorcinol y, por lo tanto, aumenta su duración de acción a 4 a 6 h.

Su fórmula estructural difiere de la del albuterol en que tiene un grupo dihidroxibenceno en el átomo de carbono β en lugar de un anillo de benceno, con grupos meta-hidroximetilo y para-hidroxilo. En perros anestesiados, la terbutalina fue un activador relativamente más potente de las β-AR pulmonares y vasculares que de las β-AR cardíacas, para reducir el broncoespasmo inducido por histamina, la terbutalina fue un sexto más potente que el isoproterenol; para respuestas vasculares, fue 1/30 a 1/20 tan activo como isoproterenol.

Tipos de broncodilatadores

Los tres broncodilatadores más utilizados son: agonistas beta-2, como salbutamol, salmeterol, formoterol y vilanterol, también anticolinérgicos, como ipratropio, tiotropio, aclidinio y glicopirronio o las teofilina. De igual forma, los agonistas Beta-2 y anticolinérgicos están disponibles tanto en formas de acción corta como de acción prolongada, mientras que la teofilina solo está disponible en una forma de acción prolongada.

Los agonistas Beta-2 se usan tanto para el asma como para la EPOC, aunque algunos tipos solo están disponibles para la EPOC. Por lo general, se inhalan con un inhalador pequeño de mano, pero también pueden estar en línea en forma de tabletas o jarabe.

Para síntomas repentinos y severos, también pueden inyectarse o nebulizarse. Un nebulizador es un compresor que se utiliza para convertir la medicación líquida en una neblina fina, lo que permite inhalar una gran dosis de la medicina a través de una boquilla o máscara facial.

Los agonistas Beta-2 funcionan estimulando receptores llamados receptores beta-2 en los músculos que recubren las vías respiratorias, lo que hace que se relajen y permite que las vías respiratorias se dilaten (ensanchen). Deben usarse con precaución en personas con:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Una tiroides hiperactiva (hipertiroidismo), que es un padecimiento que ocurre cuando hay demasiada hormona tiroidea en el cuerpo.
• Enfermedad cardiovascular, cualquier enfermedad del corazón o vasos sanguíneos un latido cardíaco irregular (arritmia).
• Presión arterial alta (hipertensión).
• Diabetes, una afección de por vida que hace que el nivel de azúcar en la sangre de una persona se vuelva demasiado alto.
• En casos raros, los agonistas beta-2 pueden empeorar algunos de los síntomas y posibles complicaciones de estas afecciones. [/su_list]

Anticolinérgicos

Los anticolinérgicos (también conocidos como antimuscarínicos) se usan principalmente para la EPOC, pero algunos también tienen licencia para el asma. Por lo general, se toman con un inhalador, pero se pueden nebulizar para tratar los síntomas repentinos y severos.

Los anticolinérgicos hacen que las vías respiratorias se dilaten al bloquear los nervios colinérgicos. Estos nervios liberan sustancias químicas que pueden hacer que los músculos que recubren las vías respiratorias se contraigan. Deben usarse con precaución en personas con:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Hiperplasia prostática benigna, una inflamación no cancerosa de la próstata.
• Una obstrucción del flujo de salida de la vejiga, cualquier afección que afecte el flujo de orina fuera de la vejiga, como cálculos en la vejiga o cáncer de próstata.
• En casos de Glaucoma, que es una acumulación de presión en el ojo, que en personas con hiperplasia prostática benigna o una obstrucción del flujo de salida de la vejiga, los anticolinérgicos pueden causar problemas de micción. El glaucoma puede empeorar si los medicamentos anticolinérgicos ingresan involuntariamente en los ojos. [/su_list]

Teofilina

La teofilina usualmente se ingiere por tabletas o pastillas, pero puede ingerirse de forma distintas en una forma derivada denominada aminofilina, que usualmente se hace por vía intravenosa si los signos clínicos del paciente son graves. No se tiene determinado de qué forma funciona este tipo de fármaco, pero si está comprobado que reduce las hinchazones que existen en el sistema respiratorio, posterior a la relajación del tejido muscular del revestimiento.

El efecto de la teofilina es más débil que otros broncodilatadores y corticosteroides. También es más probable que cause efectos secundarios, por lo que a menudo solo se usa junto con estos medicamentos si no son lo suficientemente efectivos. La teofilina debe usarse con precaución en personas con:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Una tiroides hiperactiva.
• Enfermedad cardiovascular.
• Problemas hepáticos, como enfermedad hepática.
• Alta presión sanguínea.
• Úlceras estomacales, llagas abiertas que se desarrollan en el revestimiento del estómago, como la úlcera péptica.
• Epilepsia, que es una condición que afecta el cerebro y causa convulsiones repetidas. [/su_list]

[su_note]La teofilina puede generar que estos padecimientos degeneren el estado de salud de las personas, por ejemplo si el paciente sufre de problemas del hígado puede generar a que se acumulen fármacos en el cuerpo de forma peligrosa, y otros medicamentos también pueden hacer que se acumule de forma anómala la teofilina en la anatomía del cuerpo.[/su_note]

Las personas mayores también pueden necesitar monitoreo adicional mientras toman teofilina, los broncodilatadores difieren en su mecanismo de acción, qué tan rápido funcionan y su duración de acción, sus usos, efectos secundarios y cómo se administran. Los broncodilatadores beta adrenérgicos se suministran en forma de aerosoles para inhalación, polvos para inhalación, solución para nebulización, jarabe y tabletas.

Los broncodilatadores anticolinérgicos se suministran como soluciones para inhalación, polvo para inhalación y solución nebulizada. Las xantinas se suministran en forma de tabletas, cápsulas, elixir y solución inyectable.

[su_box title=»Ventajas y desventajas del Salbutamol y Ventolin» radius=»6″][su_youtube url=»https://www.youtube.com/watch?v=565lN_Oikbg»][/su_box]

Efectos secundarios

Existen ciertas contraindicaciones de los broncodilatadores porque a veces pueden causar efectos secundarios, aunque generalmente son leves o de corta duración. Los efectos secundarios de los broncodilatadores pueden variar, dependiendo de la medicación específica que esté tomando, se recomienda leer el folleto que viene con su medicamento para ver cuáles son los efectos secundarios específicos. Los efectos secundarios generales de los broncodilatadores incluyen lo siguiente:

[su_list icon=»icon: asterisk» icon_color=»#231bec»]

• Temblores particularmente en las manos.
• Dolores de cabeza.
• Boca seca.
• Latidos cardíacos repentinamente perceptibles (palpitaciones), mejor conocido como taquicardia.
• Calambres musculares.
• Tos.
• Náuseas y vómitos.
• Diarrea. [/su_list]

Algunos de los principales efectos secundarios de los broncodilatadores específicos se describen a continuación, pero esta no es una lista exhaustiva. Es posible que no todos se apliquen a la medicación específica que está tomando, para obtener información sobre los efectos secundarios de un broncodilatador en particular, consulte el prospecto de información del paciente (PIL) que viene con su medicamento.

Agonistas Beta-2

Los principales efectos secundarios de los agonistas beta-2 como el salbutamol incluyen:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Temblores.
• Tensión nerviosa.
• Dolores de cabeza.
• Taquicardia.
• Migrañas.
• Náuseas.
• Malestar estomacal.
• Síntomas parecidos a la gripe.
• Síntomas de resfriado.
• Infecciones de oído (otitis media).
• Bronquitis aguda.
• Tos. [/su_list]

Otros efectos secundarios de los broncodilatadores beta-adrenérgicos incluyen:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Reacciones alérgicas (sarpullido, urticaria, picazón).
• Nerviosismo.
• Temblor.
• Sibilancias.
• Aumento de esputo.
• Falta de aliento.
• Broncoespasmo (empeoramiento del asma).
• Reacciones alérgicas graves (anafilaxia).
• Baja de potasio.
• Ritmo cardíaco anormal (palpitaciones).
• Frecuencia cardíaca rápida.
• Presión sanguínea elevada.
• Dolor de pecho. [/su_list]

Estos efectos secundarios a menudo mejoran y desaparecen por completo después de que haya estado usando agonistas beta-2 por unos días o semanas. Comuníquese con su médico de cabecera si sus efectos secundarios persisten, ya que es posible que deba ajustar su dosis.

Los efectos secundarios más graves son poco comunes, pero pueden incluir una constricción repentina de las vías respiratorias (broncoespasmo paradójico) con algunos inhaladores. Dosis excesivas ocasionalmente que causan ataques cardíacos y un nivel muy bajo de potasio en la sangre (hipocalemia).

Anticolinérgicos

Los principales efectos secundarios de los anticolinérgicos como el ipratropio incluyen:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Boca seca.
• Estreñimiento.
• Tos.
• Dolores de cabeza. [/su_list]

Los efectos secundarios menos comunes incluyen: náuseas, acidez, dificultad para tragar (disfagia), taquicardia, irritación de garganta, dificultad para orinar, mareos o dificultad para respirar. Otros efectos secundarios de los broncodilatadores anticolinérgicos incluyen: erupción, comezón, síntomas de resfriado, indigestión, dolor en la espalda, sinusitis o bronquitis.

[su_box title=»Precaución» radius=»6″]Los posibles efectos secundarios graves de los broncodilatadores anticolinérgicos incluyen: broncoespasmos potencialmente mortales, graves reacciones alérgicas que involucran el cierre de las vías respiratorias, empeoramiento de los síntomas de la hiperplasia prostática benigna o empeoramiento de los síntomas del glaucoma de ángulo estrecho. El glaucoma puede empeorar si el medicamento entra en contacto con los ojos cuando usa un inhalador o un nebulizador.[/su_box]

Teofilina

La teofilina puede causar efectos secundarios graves si se acumula demasiado en su cuerpo. Por lo general, deberá realizarse análisis de sangre periódicos durante el tratamiento para asegurarse de que los niveles de teofilina en su cuerpo sean seguros. Las personas mayores corren un mayor riesgo de desarrollar efectos secundarios a causa de la teofilina, ya que es posible que sus hígados no puedan eliminarla de su cuerpo. Los principales efectos secundarios de la teofilina incluyen:

[su_list icon=»icon: check» icon_color=»#231bec»]

• Náuseas y vómitos.
• Diarrea.
• Palpitaciones,  latido cardíaco rápido (taquicardia) o  latido cardíaco irregular (arritmia).
• Dolores de cabeza.
• Problemas para dormir (insomnio). [/su_list]

[su_note]Póngase en contacto con su médico de cabecera si tiene alguno de estos efectos secundarios, ya que es posible que deba revisar su dosis. El esquema de tarjeta amarilla le permite informar los efectos secundarios de cualquier medicamento que esté tomando, que está permitido en algunos países.[/su_note]

Xantinas

Los efectos secundarios comunes de xantinas incluyen, náusea, vómitos, diarrea, migrañas, irritación, taquicardia,  diuresis, inquietud, temblores, insomnio. Los efectos pueden ser peores, y originar convulsiones, arritmias cardíacas, hipotensión arterial o dermatitis exfoliativa.

Interacción de medicamentos

En otro orden de ideas, existen ciertas contraindicaciones de los broncodilatadores asociadas al consumo de otros fármacos. Los antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilina (Elavil, Endep) y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), por ejemplo tranilcipromina, no se deben combinar con broncodilatadores beta-adrenérgicos debido a sus efectos aditivos en el sistema vascular (por ejemplo, aumento de la sangre presión y / o frecuencia cardíaca).

Debe transcurrir un período de dos semanas entre el tratamiento con broncodilatadores beta-adrenérgicos y los antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la monoaminooxidasa. El uso de broncodilatadores beta-adrenérgicos con otros medicamentos estimulantes no se recomienda debido a sus efectos combinados sobre la frecuencia cardíaca, la presión arterial y la posibilidad de causar dolor en el pecho en pacientes con enfermedad coronaria subyacente.

Los betabloqueantes, por ejemplo propranolol (Inderal, Inderal LA), bloquean el efecto de los broncodilatadores beta-adrenérgicos y pueden inducir broncoespasmo en los asmáticos. Por lo cual, los broncodilatadores beta-adrenérgicos pueden causar hipocalemia (bajo nivel de potasio).

Por lo tanto, se debe seguir al pie de la letra las indicaciones de los broncodilatadores, puesto que su combinación con beta-adrenérgicos con diuréticos de asa, por ejemplo furosemida (Lasix), puede aumentar la probabilidad de hipocalemia. De igual forma, el uso con otros medicamentos anticolinérgicos (por ejemplo, atropina) puede aumentar la aparición de efectos secundarios.

No obstante, el uso de xantinas con medicamenos como llopurinol (Zyloprim), cimetidina (Tagamet), ciprofloxacina (Cipro), claritromicina (Biaxin), itraconazol (Sporanox), ketoconazol, eritromicina, anticonceptivos orales, fluvoxamina (Luvox), efedrina y propranolol (Inderal) elevan los niveles sanguíneos de teofilina y pueden conducir a la toxicidad. La toxicidad de la teofilina causa náuseas, vómitos, insomnio, convulsiones, agitación y anomalías del ritmo cardíaco que amenazan la vida.

La hierba de San Juan, la rifampicina y la carbamazepina disminuyen los niveles de teofilina y potencialmente su efecto al aumentar su eliminación. La teofilina puede disminuir los niveles y el efecto de la carbamazepina al aumentar su eliminación. La teofilina se metaboliza principalmente en el hígado y las dosis deben reducirse en pacientes con disfunción hepática, por otro lado, la teofilina generalmente se metaboliza más rápidamente en fumadores (tanto tabaco como marihuana) y pueden requerirse dosis más altas.

Finalmente, para mejor comprensión del texto se ofrece el siguiente material audiovisual que describe todo acerca de los broncodilatadores, con la finalidad de que pueda servir para ilustrar la información presentada a lo largo del artículo, aclarar dudas que pudieron generarse y complementar los aspectos ya mencionados.

[su_box title=»Consideraciones sobre los Broncodilatadores» radius=»6″][su_youtube url=»https://www.youtube.com/watch?v=SHU8w1p5mqk»][/su_box]